Nikotin fremmer pancreascarcinogenese ved at forstyrre signalering og transkriptionelle veje for at forårsage dedifferentiering af acinære celler, rapporterer forskere i november-nummeret af Gastroenterology.
En fjerdedel af alle dødsfald som følge af pancreasduktal adenocarcinom (PDAC) er forbundet med tobaksbrug, og kraftig rygning øger risikoen for PDAC 6 gange.
Men selv om rygere udvikler PDAC hyppigere og omkring 15 år tidligere end ikke-rygere, indeholder deres tumorer de samme mutationer. Rygning kan altså fremme pancreascarcinogenese ved andre mekanismer end mutagenese.
Patrick C. Hermann et al. undersøgte virkningerne af nikotin på carcinogenese i mus, der er tilbøjelige til at få pancreastumorer. Ela-KRAS- og KPC-mus, som udtrykker onkogene former af KRAS i bugspytkirtelceller, fik nikotin i op til 86 uger for at opnå blodniveauer, der var sammenlignelige med dem hos mellemliggende rygere.
Men selv om der ikke var nogen signifikante ændringer i kropsvægten hos mus, der blev vs. ikke blev udsat for nikotin, havde mus, der fik nikotin, alvorlige morfologiske ændringer i bugspytkirtlen. Områder med pancreatisk intraepithelial neoplasi (PanIN), acinær-til-duktal metaplasi og atrofi var signifikant forøget hos mus, der blev udsat for nikotin sammenlignet med kontroller, og duktale celler i PanINs havde øget proliferativ aktivitet.
Forfatterne fandt ingen neoplastiske læsioner hos mus uden KRAS-mutationer, der var udsat for nikotin, hvilket understøtter konceptet om, at nikotin i sig selv ikke er kræftfremkaldende.
Derimod blev niveauerne af transkriptionsfaktorerne GATA6 og MIST1 nedreguleret efter 86 ugers udsættelse for nikotin. Der var også et stærkt fald i ekspressionen af acinærgener, acinær granularitet og enzymproduktion, hvilket indikerer et tab af acinær differentiering.
Forfatterne fortsatte med at vise, at nikotin undertrykte aktiviteten af Gata6-promotoren i acinærceller ved at aktivere AKT-ERK-signalering til MYC.
Hermann et al. konkluderer, at nikotin undertrykker acinær skæbneregulator GATA6 og efterfølgende andre transkriptionsfaktorer såsom MIST1, hvilket resulterer i tab af pancreatiske acinærceller og øget cellulær plasticitet og progenitoraktivitet.
De foreslår, at denne nikotininducerede de-differentiering af acinærkompartmentet gør cellerne mere modtagelige for onkogen transformation ved onkogen KRAS, eller i kombination med tab af TP53-aktivitet (se figur).
Hermann et al. anfører, at det er vigtigt at bemærke, at nikotin også kan øge aktiviteten af onkogen KRAS, men kun når niveauerne af GATA6 er lave.
Metformin er blevet rapporteret til at reducere risikoen for bugspytkirtelkræft og til at hæmme flere af de mekanismer, der er nødvendige for virkningerne af nikotin. Hermann et al. viste også, at de nikotininducerede virkninger kunne opvejes af metformin. De konkluderede, at metformin ved at fremme acinærcelledifferentiering modvirker virkningerne af miljøskadelige stoffer ved at fremme acinær engagement og differentiering.
Nikotin bidrog ikke kun til de tidlige stadier af pancreascarcinogenese, men også til progression af tumorer i de sene stadier. Det øgede aggressiviteten af etablerede tumorer, inducerede den epithelial-mesenkymale overgang og øgede antallet af cirkulerende kræftceller og deres spredning til leveren. Nikotin fik bugspytkirtelceller til at erhverve genekspressionsmønstre og funktionelle karakteristika for kræftstamceller.
I en redaktionel artikel tilføjer Moorthy P. Ponnusamy og Surinder K. Batra, at nikotin ændrer kræftcellers funktioner og øger deres proliferation og deres angiogene aktiviteter. Nikotin og cotinin, det metaboliske derivat af nikotin, kan påvises i bugspytkirtlen hos dyr, der er udsat for tobaksrøg. En tidligere undersøgelse viste, at nikotin opregulerede mucinet MUC4 i pancreaskræftceller ved at aktivere α-7 nikotinreceptoren (α7nAChR), der signalerer via JAK2-STAT3 for at fremme metastase.
Hermann et al. anfører, at deres seneste resultater giver et stærkt rationale for at eliminere nikotinindtag, da det er den vigtigste risikofaktor for PDAC, og for at udforme metforminbaserede behandlingsregimer for patienter med høj risiko for PDAC.