Excitační synapse

Hlavní článek: Protože glutamát je nejčastějším excitačním neurotransmiterem, který se podílí na synaptickém přenosu neuronů, vyplývá z toho, že narušení normálního fungování těchto drah může mít závažné škodlivé účinky na nervový systém. Hlavní zdroj buněčného stresu souvisí s glutaminergní nadměrnou stimulací postsynaptického neuronu prostřednictvím nadměrné aktivace glutamátových receptorů (tj. NMDA a AMPA receptorů), což je proces známý jako excitotoxicita, který poprvé náhodně objevili D. R. Lucas a J. P. Newhouse v roce 1957 během pokusů na laboratorních myších krmených sodíkem. Za normálních podmínek je hladina extracelulárního glutamátu přísně kontrolována okolními membránovými přenašeči neuronálních a gliových buněk, stoupá na koncentraci přibližně 1 mM a rychle klesá na klidovou hladinu. Tyto hladiny jsou udržovány prostřednictvím recyklace molekul glutamátu v procesu neuronálních a gliových buněk známém jako glutamát-glutaminový cyklus, v němž je glutamát řízeně syntetizován ze svého prekurzoru glutaminu, aby byla zachována dostatečná zásoba tohoto neurotransmiteru. Pokud však molekuly glutamátu v synaptické štěrbině nemohou být odbourány nebo znovu využity, často v důsledku dysfunkce glutamát-glutaminového cyklu, dochází k výraznému přebuzení neuronu, což vede k neuronální buněčné smrti známé jako apoptóza. K apoptóze dochází především prostřednictvím zvýšené intracelulární koncentrace vápenatých iontů, které proudí do cytosolu přes aktivované glutamátové receptory a vedou k aktivaci fosfolipáz, endonukleáz, proteáz, a tím k apoptotické kaskádě. Další zdroje zániku neuronálních buněk související s excitotoxicitou zahrnují energetický výpadek v mitochondriích a zvýšenou koncentraci reaktivních forem kyslíku a dusíku v buňce.

LéčbaEdit

Excitotoxické mechanismy se často podílejí na dalších stavech vedoucích k poškození neuronů, včetně hypoglykémie, traumatu, mozkové mrtvice, záchvatů a mnoha neurodegenerativních onemocnění, a mají proto důležitý význam pro léčbu onemocnění. V poslední době byly provedeny studie, které zahrnují antagonisty glutamátových receptorů a disruptory excitotoxické kaskády s cílem snížit stimulaci postsynaptických neuronů, ačkoli tyto léčebné postupy jsou stále předmětem aktivního výzkumu.

Příbuzná neurodegenerativní onemocněníRedakce

Alzheimerova choroba (AD) je nejčastější formou neurodegenerativní demence neboli ztráty mozkových funkcí a poprvé ji popsal německý psychiatr a neuropatolog Alois Alzheimer v roce 1907. 9. Diagnóza onemocnění často vychází z klinického pozorování a analýzy rodinné anamnézy a dalších rizikových faktorů a často zahrnuje příznaky, jako jsou poruchy paměti a problémy s jazykem, rozhodováním, úsudkem a osobností. Primární neurologické jevy, které vedou k výše uvedeným příznakům, často souvisejí se signalizací na excitačních synapsích, často v důsledku excitotoxicity, a vyplývají z přítomnosti amyloidních plaků a neurofibrilárních spletí, jakož i ze smrti neuronálních buněk a synaptického prořezávání. Základní léky na trhu se zabývají antagonizací glutamátových (NMDA) receptorů na neuronálních synapsích a inhibicí aktivity acetylcholinesterázy. Cílem této léčby je omezit apoptózu mozkových neuronů způsobenou různými cestami souvisejícími s excitotoxicitou, volnými radikály a vyčerpáním energie. Řada laboratoří se v současné době zaměřuje na prevenci vzniku amyloidních plaků a dalších příznaků AD, často pomocí experimentálních vakcín, i když tato oblast výzkumu je zatím v plenkách.

Parkinsonova nemoc (PD) je neurodegenerativní onemocnění, které je důsledkem apoptózy dopaminergních neuronů v centrálním nervovém systému, zejména v substantia nigra, a také zvýšené reakce na excitační neurotransmiter glutamát (tj, excitotoxicita). Zatímco nejzřetelnější příznaky se týkají motoriky, dlouhodobá progrese onemocnění může vést ke kognitivním problémům a poruchám chování i k demenci. Ačkoli mechanismus apoptózy v mozku není zcela jasný, spekulace spojují buněčnou smrt s abnormální akumulací ubikvitinovaných proteinů v buněčných okluzích známých jako Lewyho tělíska a také s hyperstimulací neuronálních NMDA receptorů nadměrným množstvím neurotransmiteru glutamátu výše zmíněnou cestou. Stejně jako Alzheimerovu chorobu ani Parkinsonovu chorobu nelze vyléčit. Proto je cílem farmaceutických léků používaných při léčbě pacientů s PD kromě změny životního stylu a chirurgického zákroku také kontrola příznaků a pokud možno omezení progrese onemocnění. Levodopa (L-DOPA), nejčastěji používaná léčba PD, se v těle přeměňuje na dopamin a pomáhá zmírnit účinek sníženého počtu dopaminergních neuronů v centrálním nervovém systému. Ve snaze napodobit účinek dopaminu na excitačních synapsích, navázat jeho receptory a vyvolat požadovanou postsynaptickou reakci byly pacientům podávány další agonisté dopaminu.