Juan de Oñate föddes i Mexiko. Hans far, Don Cristóbal de Oñate, var en av upptäckarna och utvecklarna av de rika gruvorna i Zacatecan och en rik och inflytelserik medborgare. Man vet inte mycket om Juan de Oñates tidiga liv, även om han hävdade att han hade hjälpt till att utveckla gruvorna i San Luis Potosi-distriktet och att han tjänstgjorde tillsammans med vicekung Luis de Velasco i krig mot de fientliga indianerna i norra Mexiko. Han gifte sig med Doña Isabel de Tolosa, barnbarn till Hernán Cortés och barnbarnsdotter till den siste aztekiske härskaren Montezuma II.
1583 ledde de kombinerade effekterna av Sir Francis Drakes resa till Kalifornien och kyrkans ständiga vädjanden om att etablera missioner bland puebloindianerna till att Filip II av Spanien utfärdade en kunglig order om ”upptäckt, pacificering och bosättning i provinsen Nya Mexiko”. Upplivade historier om rika mineralfyndigheter i norr väckte stort intresse, och många ansökte om att leda expeditionen i hopp om att vinna rikedom och berömmelse. Slutligen, 1595, fick Oñate kontraktet med villkoret att han skulle samla ihop en styrka på 200 man och åta sig de flesta av kostnaderna för kolonisationen. I gengäld utnämnde kungen Oñate till guvernör och adelantado i Nya Mexiko.
Efter många förseningar lämnade expeditionen, som bestod av cirka 400 personer, Santa Bárbara i januari 1598. I maj korsade sällskapet Rio Grande vid El Paso och rörde sig norrut längs den stig som kallas Jornada del Muerto till en punkt ovanför nuvarande Santa Fe där de etablerade San Juan de los Caballeros. Under de följande åren kämpade den lilla kolonin för sin existens. Oñate och hans kaptener företog flera expeditioner, bland annat en norrut till Kansas och en annan västerut till Kaliforniensbukten, men de upptäckte inga nya civilisationer och kunde inte heller hitta regionens svårfångade mineralrikedomar.
Under tiden blev indianerna alltmer fientliga. Á coma Pueblo reste sig i en revolt som Oñate slog ner endast med stor blodsutgjutelse. Trots Oñates bästa ansträngningar blomstrade kolonin inte, och folket gav guvernören skulden för alla sina problem. År 1607 bad Oñate, som konstaterade att han redan hade spenderat 400 000 pesos på New Mexico, om att bli befriad från guvernörskapet. Han återvände till Mexiko omkring 1609 för att svara på anklagelser om missförhållanden i förvaltningen. Oñate dömdes för olydnad mot order och misshandel av indianer och kolonister, men han överklagade domen och kan ha lyckats få en benådning före sin död.