Excitatoriska synapser har en grundläggande roll i informationsbehandlingen i hjärnan och i hela det perifera nervsystemet. Excitatoriska synapser är vanligen belägna på dendritiska taggar, eller neuronala membranutsprång på vilka glutamatreceptorer och postsynaptiska densitetskomponenter är koncentrerade, och hjälper till med den elektriska överföringen av neuronala signaler. Synapsernas fysiska morfologi är avgörande för att förstå deras funktion, och det är väl dokumenterat att en olämplig förlust av synaptisk stabilitet leder till störningar i neuronala kretsar och de neurologiska sjukdomar som följer av detta. Även om det finns otaliga olika orsaker till olika neurodegenerativa sjukdomar, t.ex. genetiska anlag eller mutationer, den normala åldrandeprocessen, parasitära och virala orsaker eller narkotikamissbruk, kan många av dem spåras tillbaka till dysfunktionell signalering mellan själva neuronerna, ofta vid synapsen.
ExcitotoxicitetRedigera
PatofysiologiEdit
Eftersom glutamat är den vanligaste excitatoriska neurotransmittorn som är involverad i synaptisk neuronal överföring, följer att störningar i den normala funktionen av dessa vägar kan ha allvarliga skadliga effekter på nervsystemet. En viktig källa till cellulär stress är relaterad till glutaminerg överstimulering av en postsynaptisk neuron via överdriven aktivering av glutamatreceptorer (dvs. NMDA- och AMPA-receptorer), en process som är känd som excitotoxicitet och som först upptäcktes av en slump av D. R. Lucas och J. P. Newhouse 1957 under experiment på natriummatade laboratoriemöss. Under normala förhållanden hålls de extracellulära glutamatnivåerna under strikt kontroll av omgivande neuronala och gliacellmembrantransportörer, som stiger till en koncentration på cirka 1 mM och snabbt sjunker till vilonivåer. Dessa nivåer upprätthålls genom återvinning av glutamatmolekyler i den neuronala-gliacellprocess som kallas glutamat-glutamincykeln, där glutamat syntetiseras från dess föregångare glutamin på ett kontrollerat sätt för att upprätthålla en adekvat tillförsel av neurotransmittorn. När glutamatmolekylerna i den synaptiska klyftan inte kan brytas ned eller återanvändas, ofta på grund av att glutamat-glutamincykeln inte fungerar, blir neuronen kraftigt överstimulerad, vilket leder till en neuronal celldödsväg som kallas apoptos. Apoptos sker främst genom ökade intracellulära koncentrationer av kalciumjoner, som flödar in i cytosolen genom de aktiverade glutamatreceptorerna och leder till aktivering av fosfolipaser, endonukleaser, proteaser och därmed den apoptotiska kaskaden. Ytterligare källor till neuronal celldöd i samband med excitotoxicitet är energiförlust i mitokondrierna och ökade koncentrationer av reaktiva syre- och kvävearter i cellen.
TreatmentEdit
Excitotoxiska mekanismer är ofta involverade i andra tillstånd som leder till neuronala skador, inklusive hypoglykemi, trauma, stroke, kramper och många neurodegenerativa sjukdomar, och har därför viktiga implikationer för sjukdomsbehandling. Nyligen genomfördes studier där glutamatreceptorantagonister och excitotoxiska kaskadstörare har använts för att minska stimuleringen av postsynaptiska neuroner, även om dessa behandlingar fortfarande är föremål för aktiv forskning.
Relaterade neurodegenerativa sjukdomarEdit
Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av neurodegenerativ demens, eller förlust av hjärnans funktion, och beskrevs för första gången av den tyske psykiatern och neuropatologen Alois Alzheimer 1907. 9. Diagnosen av sjukdomen härrör ofta från klinisk observation samt analys av familjehistoria och andra riskfaktorer, och omfattar ofta symtom som minnesförsämring och problem med språk, beslutsfattande, omdöme och personlighet. De primära neurologiska fenomen som leder till ovanstående symtom är ofta relaterade till signalering vid excitatoriska synapser, ofta på grund av excitotoxicitet, och härrör från förekomsten av amyloida plack och neurofibrillära trassel samt neuronal celldöd och synaptisk beskärning. De viktigaste läkemedelsbehandlingarna på marknaden handlar om att motverka glutamatreceptorer (NMDA) vid neuronala synapser och hämma aktiviteten hos acetylkolinesteras. Denna behandling syftar till att begränsa apoptos av hjärnans neuroner som orsakas av olika vägar relaterade till excitotoxicitet, fria radikaler och energiförlust. Ett antal laboratorier fokuserar för närvarande på att förebygga amyloidplack och andra symtom på Alzheimers sjukdom, ofta med hjälp av experimentella vacciner, även om detta forskningsområde ännu är i sin linda.
Parkinsons sjukdom (PD) är en neurodegenerativ sjukdom som beror på apoptos av dopaminerga neuroner i det centrala nervsystemet, särskilt substantia nigra, samt ökad respons på den excitatoriska neurotransmittorn glutamat (dvs, excitotoxicitet). Även om de mest uppenbara symtomen är relaterade till motoriska färdigheter kan ett långvarigt sjukdomsförlopp leda till kognitiva och beteendemässiga problem samt till demens. Även om apoptosmekanismen i hjärnan inte är helt klar, associerar spekulationer celldöd med onormal ackumulering av ubiquitinerade proteiner i cellocklusioner, så kallade Lewy-kroppar, samt hyperstimulering av neuronala NMDA-receptorer med överskott av neurotransmittorn glutamat via den tidigare nämnda vägen. Liksom Alzheimers sjukdom saknar Parkinsons sjukdom ett botemedel. Förutom livsstilsförändringar och kirurgi är därför målet för de läkemedel som används vid behandling av PD-patienter att kontrollera symtomen och om möjligt begränsa sjukdomsutvecklingen. Levodopa (L-DOPA), den mest använda behandlingen av PD, omvandlas till dopamin i kroppen och hjälper till att lindra effekten av minskade dopaminerga neuroner i det centrala nervsystemet. Andra dopaminagonister har administrerats till patienter i ett försök att efterlikna dopaminets effekt vid excitatoriska synapser, genom att binda dess receptorer och orsaka det önskade postsynaptiska svaret.