Juan de Oñate s-a născut în Mexic. Tatăl său, Don Cristóbal de Oñate, a fost unul dintre descoperitorii și dezvoltatorii bogatelor mine din Zacateca și un cetățean bogat și influent. Se cunosc puține lucruri despre primii ani de viață ai lui Juan de Oñate, deși a afirmat că a ajutat la dezvoltarea minelor din districtul San Luis Potosi și că a servit alături de viceregele Luis de Velasco în războaiele împotriva indienilor ostili din nordul Mexicului. S-a căsătorit cu Doña Isabel de Tolosa, nepoata lui Hernán Cortés și strănepoata ultimului conducător aztec, Montezuma al II-lea.
În 1583, efectele combinate ale călătoriei lui Sir Francis Drake în California și rugămințile continue ale Bisericii de a stabili misiuni printre indienii Pueblo l-au determinat pe Filip al II-lea al Spaniei să emită un ordin regal pentru „descoperirea, pacificarea și colonizarea provinciei New Mexico”. Poveștile reînviate despre zăcămintele bogate de minerale din nord au stârnit un mare interes, iar mulți și-au depus candidatura pentru a conduce expediția, sperând să obțină bogăție și faimă. În cele din urmă, în 1595, Oñate a primit contractul, cu condiția să strângă o forță de 200 de oameni și să își asume cea mai mare parte a cheltuielilor de colonizare. În schimb, regele l-a numit pe Oñate guvernator și adelantado al Noului Mexic.
După numeroase întârzieri, expediția, formată din aproximativ 400 de persoane, a părăsit Santa Bárbara în ianuarie 1598. În luna mai, grupul a traversat Rio Grande la El Paso și s-a deplasat spre nord de-a lungul traseului cunoscut sub numele de Jornada del Muerto până la un punct deasupra actualului Santa Fe, unde au stabilit San Juan de los Caballeros. În următorii câțiva ani, mica colonie s-a luptat pentru existență. Oñate și căpitanii săi au întreprins mai multe expediții, inclusiv una spre nord în Kansas și alta spre vest până la Golful California, dar nu au descoperit noi civilizații și nici nu au reușit să găsească bogăția minerală evazivă a regiunii.
Între timp, indienii au devenit din ce în ce mai ostili. Pueblo Á coma s-a ridicat într-o revoltă pe care Oñate a reprimat-o doar cu mare vărsare de sânge. În ciuda eforturilor lui Oñate, colonia nu a prosperat, iar oamenii îl învinuiau pe guvernator pentru toate problemele lor. În 1607, Oñate, observând că a cheltuit deja 400.000 de pesos pentru New Mexico, a cerut să fie eliberat din funcția de guvernator. S-a întors în Mexic în jurul anului 1609 pentru a răspunde acuzațiilor de administrare defectuoasă. Condamnat pentru nesupunere la ordine și maltratare a indienilor și coloniștilor, Oñate a făcut apel la verdict și este posibil să fi reușit să obțină o grațiere înainte de moartea sa.
.