Sinapses excitatórias têm um papel fundamental no processamento da informação no cérebro e em todo o sistema nervoso periférico. Normalmente situadas em espinhas dendríticas, ou protusões de membrana neuronal nas quais se concentram os receptores de glutamato e componentes de densidade pós-sináptica, as sinapses excitatórias auxiliam na transmissão elétrica dos sinais neuronais. A morfologia física das sinapses é crucial para a compreensão de sua função, e está bem documentado que a perda inadequada da estabilidade sináptica leva à ruptura dos circuitos neuronais e as doenças neurológicas resultantes. Embora existam inúmeras causas diferentes para diferentes doenças neurodegenerativas, tais como disposições genéticas ou mutações, o processo normal de envelhecimento, causas parasitárias e virais, ou uso de drogas, muitas podem ser rastreadas até a sinalização disfuncional entre os próprios neurônios, muitas vezes na sinapse.
ExcitotoxicityEdit
PathophysiologyEdit
Uma vez que o glutamato é o neurotransmissor excitatório mais comum envolvido na transmissão neuronal sináptica, segue-se que perturbações no funcionamento normal destas vias podem ter graves efeitos prejudiciais para o sistema nervoso. Uma importante fonte de estresse celular está relacionada à sobreestimulação glutaminérgica de um neurônio pós-sináptico através da ativação excessiva dos receptores de glutamato (ou seja, receptores NMDA e AMPA), um processo conhecido como excitotoxicidade, que foi descoberto acidentalmente por D. R. Lucas e J. P. Newhouse em 1957 durante experimentos em camundongos de laboratório alimentados com sódio. Sob condições normais, os níveis de glutamato extracelular são mantidos sob rígido controle pelos transportadores de membrana neuronal e de células glial circundantes, subindo para uma concentração de cerca de 1 mM e caindo rapidamente para níveis de repouso. Estes níveis são mantidos através da reciclagem das moléculas de glutamato no processo celular neuronal-glial conhecido como ciclo glutamato-glutamina, no qual o glutamato é sintetizado a partir de sua glutamina precursora de forma controlada, a fim de manter um suprimento adequado do neurotransmissor. Entretanto, quando as moléculas de glutamato na fenda sináptica não podem ser degradadas ou reutilizadas, freqüentemente devido à disfunção do ciclo glutamato-glutamina, o neurônio torna-se significativamente superestimulado, levando a um caminho de morte celular neuronal conhecido como apoptose. A apoptose ocorre principalmente através do aumento das concentrações intracelulares de íons de cálcio, que fluem para o citosol através dos receptores de glutamato ativado e levam à ativação de fosfolipases, endonucleases, proteases e, portanto, da cascata apoptótica. Fontes adicionais de morte de células neuronais relacionadas à excitotoxicidade envolvem a redução de energia nas mitocôndrias e aumento das concentrações de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio dentro da célula.
TreatmentEdit
Os mecanismos excitotóxicos estão freqüentemente envolvidos em outras condições que levam a danos neuronais, incluindo hipoglicemia, trauma, acidente vascular cerebral, convulsões e muitas doenças neurodegenerativas, e assim têm implicações importantes no tratamento de doenças. Estudos recentes têm sido realizados que incorporam antagonistas dos receptores de glutamato e disruptores excitotóxicos em cascata, a fim de diminuir a estimulação dos neurônios pós-sinápticos, embora esses tratamentos ainda estejam passando por pesquisas ativas.
Doenças neurodegenerativas relacionadasEdit
Doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência neurodegenerativa, ou perda da função cerebral, e foi descrita pela primeira vez pelo psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer em 1907. 9. O diagnóstico da doença muitas vezes decorre da observação clínica, bem como da análise da história familiar e de outros fatores de risco, e muitas vezes inclui sintomas como comprometimento da memória e problemas de linguagem, tomada de decisão, julgamento e personalidade. Os fenômenos neurológicos primários que levam aos sintomas acima estão frequentemente relacionados à sinalização nas sinapses excitatórias, muitas vezes devido à excitotoxicidade, e derivam da presença de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, bem como da morte das células neuronais e da poda sináptica. Os principais tratamentos medicamentosos no mercado lidam com receptores antagonistas do glutamato (NMDA) nas sinapses neuronais, e inibindo a atividade da acetilcolinesterase. Este tratamento visa limitar a apoptose dos neurônios cerebrais causada por várias vias relacionadas à excitotoxicidade, radicais livres e degradações de energia. Vários laboratórios estão atualmente focando na prevenção de placas amilóides e outros sintomas de AD, muitas vezes através do uso de vacinas experimentais, embora esta área de pesquisa ainda esteja na sua infância.
Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa resultante da apoptose de neurônios dopaminérgicos no sistema nervoso central, especialmente a substantia nigra, bem como uma resposta elevada ao neurotransmissor excitatório, glutamato (ou seja excitotoxicidade). Embora os sintomas mais óbvios estejam relacionados às habilidades motoras, a progressão prolongada da doença pode levar a problemas cognitivos e comportamentais, assim como demência. Embora o mecanismo de apoptose no cérebro não seja totalmente claro, a especulação associa a morte celular com acúmulo anormal de proteínas ubíquas nas oclusões celulares conhecidas como corpos de Lewy, bem como hiperestimulação dos receptores neuronais NMDA com neurotransmissor de glutamato excessivo através da via acima mencionada. Como Alzheimer, a Doença de Parkinson carece de cura. Portanto, além das mudanças no estilo de vida e da cirurgia, o objetivo dos medicamentos farmacêuticos utilizados no tratamento de pacientes com DP é controlar os sintomas e limitar, quando possível, a progressão da doença. A Levodopa (L-DOPA), o tratamento mais utilizado da DP, é convertida em dopamina no corpo e ajuda a aliviar o efeito da diminuição dos neurônios dopaminérgicos no sistema nervoso central. Outros agonistas dopaminérgicos têm sido administrados aos pacientes num esforço para imitar o efeito da dopamina nas sinapses excitatórias, ligando seus receptores e causando a resposta pós-sináptica desejada.