7.2.2 Hematological Tumors
Poziomy mRNA Mdrl i MDR1 były mierzone w dyscrasjach układu krwiotwórczego przez różne grupy (H12, 16). W jednym z wczesnych badań glikoproteina P została wykryta w dwóch przypadkach opornej na leczenie ostrej białaczki nielimfoblastycznej (ANLL), przy użyciu testu immunocytochemicznego (M1). W tym badaniu zauważono, że odsetek komórek krwi obwodowej wybarwiających się przeciwciałami przeciwko P-glikoproteinie wzrastał wraz z kolejnym leczeniem. W innym badaniu z użyciem sondy do genu MDR1, zwiększoną ekspresję mRNA genu MDR1 stwierdzono u jednego z 10 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (F9). Ito i wsp. (16) zastosowali immunocytochemię oraz analizę hybrydyzacji Southern i Northern w badaniu 19 przypadków ostrych białaczek u dorosłych. Stwierdzili oni, że ekspresja glikoproteiny P i amplifikacja genu MDR1 występowały rzadko w komórkach białaczkowych w czasie początkowej prezentacji, jak również w czasie nawrotu choroby, i w ten sposób doszli do wniosku, że klasyczna oporność wielolekowa nie może tłumaczyć oporności na leki przeciwbiałaczkowe u większości dorosłych pacjentów z ostrą białaczką. Inni jednak znaleźli dowody na zwiększoną ekspresję.
Holmes i wsp. (H12) zbadali krew obwodową lub szpik kostny od pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i ostrą białaczką szpikową i znaleźli zwiększoną ekspresję MDR1 mRNA u 18 z 40 pacjentów. Niski poziom ekspresji genu MDR1 może być wykazany u większego odsetka pacjentów z białaczką poprzez analizę PCR (R1O).
W 63 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML), Pirker i wsp. (P6) stwierdzili, że 71% było pozytywnych dla ekspresji genu MDR1. Pacjenci ci mieli 53% całkowitą odpowiedź, znacznie niższą niż 89% odpowiedzi obserwowanych w grupie MDR1-negatywnej. Siedemdziesiąt jeden procent pacjentów z grupy pozytywnej zmarło w trakcie 14-miesięcznego okresu obserwacji, podczas gdy z grupy negatywnej zmarło tylko 22%. Zarówno przeżycie wolne od choroby, jak i przeżycie całkowite były znacząco wyższe w grupie negatywnej.
Dorosła ostra białaczka limfocytowa (ALL), dorosła białaczka nielimfocytowa (ANLL), chłoniak nieziarniczy i przewlekła białaczka szpikowa (CML) w kryzysie blastycznym okazjonalnie wykazywały wysoki lub pośredni poziom ekspresji mRNA MDR1 (G13).
Marie i wsp. (M5) badali serię 41 dorosłych pacjentów z ostrymi białaczkami, która obejmowała pięć przypadków ALL, 23 przypadki AML i 13 białaczek wtórnych. Stwierdzili oni wysoki poziom ekspresji MDR1 u 50% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię. W przeciwieństwie do nich, tylko 19% wcześniej nieleczonych pacjentów wykazywało ekspresję MDR1. Seryjne oznaczenia przeprowadzono w czterech przypadkach i wzrost ekspresji MDR1 zaobserwowano w dwóch z czterech.
W serii 36 dzieci i 23 dorosłych z ALL, stwierdzono wyższy wskaźnik nawrotów i zmniejszone przeżycie całkowite wśród przypadków P-glikoprotein-dodatnich w obu grupach pacjentów (G10). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że wyniki te były niezależne od wieku, immunofenotypu lub kariotypu guza.
Michieli i wsp. (M16) zbadali ekspresję glikoproteiny P w 59 przypadkach ANLL i stwierdzili, że jest ona podwyższona u pacjentów z nawrotem choroby w porównaniu z czasem rozpoznania. Niepowodzenie terapii pierwszej linii, do której należała daunorubicyna, wiązało się z postępującym wzrostem ekspresji glikoproteiny P. W większym badaniu Campos i wsp. (C2) przebadali 150 pacjentów z nowo rozpoznaną ANLL i stwierdzili, że białaczki powstałe w wyniku wcześniejszych zespołów mielodysplazji lub indukowane leczeniem były często dodatnie immunohistochemicznie. Zdefiniowali oni przypadek pozytywny jako taki, w którym > 20% komórek białaczkowych było barwionych przez przeciwciało monoklonalne MRK16. Stwierdzono, że odpowiedzi na chemioterapię były znacząco niższe u tych pacjentów, których guzy były dodatnie na P-glikoproteinę (32% odsetek całkowitych odpowiedzi) niż u tych, którzy byli ujemni (81% odsetek całkowitych odpowiedzi). Stwierdzono również związek pomiędzy ekspresją P-glikoproteiny a ekspresją CD34+. Stwierdzili, że P-glikoproteina jest ważnym wskaźnikiem prognostycznym w ANLL.
Tsuruo i wsp. (T15) stwierdzili, że 50% pacjentów z CML w kryzy blastycznej wykazywało podwyższony poziom zarówno P-glikoproteiny, jak i MDR1 RNA. Kuwazuru i wsp. (K17) również odnotowali podwyższone poziomy u pacjentów z CML w kryzy blastycznej. Zaobserwowali, że poziomy te wzrastały w momencie nawrotu choroby i że pacjenci, których guzy były pozytywne, rzadko odpowiadali na chemioterapię.
Badając przewlekłą białaczkę limfocytową (CLL), Holmes i wsp. (H13) stwierdzili zwiększoną ekspresję MDR1 u 18 z 34 pacjentów, w tym u 14, którzy otrzymali wcześniejszą chemioterapię. Sekwencyjna analiza kilku z tych pacjentów sugerowała, że poziom ekspresji wzrastał w odpowiedzi na chemioterapię i spadał do poziomu podstawowego po zaprzestaniu leczenia. Ludescher i wsp. (L9) badali zarówno ekspresję, jak i funkcję MDR1 u serii pacjentów z CLL. Przebadali 42 kolejnych pacjentów, z których 23 otrzymywało wcześniej chemioterapię, metodą cytometrii przepływowej, używając rodaminy-123 do oceny funkcji P-glikoproteiny. Osiemdziesiąt jeden procent pacjentów miało wyraźny spadek akumulacji rodaminy. Podczas gdy spadek ten był niezależny od statusu wcześniejszego leczenia, pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszą chemioterapię zawierającą co najmniej jeden lek związany z fenotypem MDR, mieli wyższy odsetek komórek Rhodamine-negative. Ekspresję genu MDR1 oceniano za pomocą analizy PCR i stwierdzono, że była ona podwyższona w 25 z 26 badanych przypadków. Ekspresja MDR1 była istotnie skorelowana z odpływem rodaminy i nie była skorelowana z etapem choroby, liczbą limfocytów ani czasem trwania choroby.
Zespoły mielodysplastyczne charakteryzują się względną opornością na chemioterapię (G1). Kilka grup wykazało obecnie zwiększoną ekspresję MDR1/P-glikoprotein w mielodysplazji (H12, L6, S23). List i wsp. (L6) wykazali istotny związek między ekspresją glikoproteiny P a ekspresją CD34+, co zostało potwierdzone przez innych (S23). Komórki CD34+ reprezentują niedojrzały fenotyp komórek macierzystych i mogą wskazywać na większe ryzyko transformacji białaczkowej (S23).
Szpikielak wielopostaciowy charakteryzuje się wysokim początkowym wskaźnikiem odpowiedzi na chemioterapię i ostatecznym pojawieniem się nabytej oporności na leki (D4). Ostatecznie powoduje to, że choroba ta staje się nieuleczalna (K18). W kilku badaniach klinicznych ustalono, że glikoproteina P ulega ekspresji u chorych na szpiczaka z klinicznymi dowodami oporności na leki (D3, D4, E3, S4).
Grogan i wsp. (G21) wykazali u chorych na szpiczaka mnogiego silną korelację między ekspresją glikoproteiny P a wcześniejszą chemioterapią z użyciem winkrystyny lub doksorubicyny. Badali oni serię 106 kolejnych próbek szpiku kostnego od 104 pacjentów ze szpiczakiem. Pacjenci ze szpiczakiem bez wcześniejszej chemioterapii mieli niską częstość występowania ekspresji glikoproteiny P (6%), podczas gdy pacjenci otrzymujący chemioterapię mieli znacząco wyższą częstość występowania dodatniej ekspresji glikoproteiny P (43%). Gdy całkowita dawka winkrystyny przekraczała 20 mg, ekspresja wzrastała do 50%, a gdy doksorubicyna przekraczała 340 mg, ekspresję P-glikoproteiny obserwowano u 83%. Gdy chorzy otrzymywali zarówno duże dawki winkrystyny, jak i doksorubicyny, częstość występowania ekspresji glikoproteiny P wynosiła 100%. Czas trwania choroby nie był istotną zmienną, ani też P-glikoproteina nie korelowała z czynnikami immunofenotypowymi lub innymi czynnikami klinicznymi.
Wśród chłoniaków wykrywalne poziomy P-glikoproteiny są rzadkie (2%) u nieleczonych pacjentów i częste (64%) u tych z klinicznie lekooporną chorobą (M20). Wyniki te są zgodne z wysokim odsetkiem odpowiedzi chłoniaków na początkową chemioterapię (75-95%, w zależności od stadium choroby) i znacznie niższym odsetkiem odpowiedzi w chorobie nawrotowej. Kilka doniesień wskazuje, że obecność glikoproteiny P w chłoniakach złośliwych wiąże się ze słabą odpowiedzią na leczenie (D5, N2, P4). Ostatnie dane kliniczne sugerują, że pacjenci z chłoniakami P-glikoproteinododatnimi odnoszą korzyści z alternatywnej terapii uzupełniającej z zastosowaniem leków chemouczulających (np. werapamilu, chininy i cyklosporyny A), które mogą kompetycyjnie wiązać P-glikoproteinę i odwracać efekt pompy efflux (M20). W szczególności, spośród 18 pacjentów z chłoniakiem opornym na leczenie, 72% odpowiedziało na standardową chemioterapię i dodanie chemosensybilizatorów P-glikoproteiny, co sugeruje korzyści z tej alternatywnej terapii u starannie wybranych pacjentów z chłoniakiem z klinicznymi dowodami oporności wielolekowej i wykrywalną P-glikoproteiną (M20). Sugeruje to, że P-glikoproteina jest ważnym obiektem klinicznego badania immunofenotypowego wśród pacjentów z chłoniakiem.
Tak więc, obecnie jest dobrze ustalone, że chociaż nie są wykrywalne we wszystkich przypadkach, komórki MDR są klinicznie wykrywalne w wielu różnych ludzkich nowotworach i mogą okazać się ważnym czynnikiem prognostycznym.
.