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過去約30年間にわたり、神経科学界は、その特異なアーモンド形のために名付けられた側頭葉の小さな領域、扁桃体の理解において著しい進歩を遂げた。 この領域は、神経回路が特定の行動をどのように制御しているかを示す最も優れた例の一つとなっている。 求心性および遠心性結合、情動関連行動の調節における入力信号の役割、投射パターンの機能的および解剖学的結果についての理解の深さにおいて、扁桃体の詳細な理解は他の追随を許さないものである。 これらの機能の検討により、情動調節の神経回路の解明に大きな進展が見られた。 扁桃体は、食欲行動（所属、性、薬物乱用など）を含む多くのプロセスに関与しているが、恐怖回路の不可欠な部分としての役割は、最も十分に説明されていると思われる 。 本号のBiological Psychiatry誌に掲載された2つの論文における最近の研究は、扁桃体の機能の幅広さ、特に慢性ストレスが扁桃体の処理にどのような影響を及ぼすか、逆に扁桃体を介した防御行動がストレスからどのように保護するのに役立つかについての我々の理解を深めるものとなっている。

扁桃体は少なくとも13の異なる亜核から構成されており、その中で最も明確に定義されているのは中心核（CeA）、基底核（BA）、外側核（LA）である（図参照）。 CeAは、視床下部室傍核を介したコルチゾールの放出調節、中脳を介した驚愕反応の増大、外側視床下部を介した自律神経系の調節など、恐怖反応の多くの側面を制御している。 また、視床下部を損傷すると、恐怖を増強させる驚愕反応や凍りつきなどの恐怖条件付け反応を消失させる。 このように、CeAは第一の出力領域あるいはエフェクター領域と考えることができる。 LAとBAは扁桃体内の学習あるいは連合処理に関与している。 特にLAは聴覚および視覚領域からの投射を受け、それまで中性であった条件刺激（CS）と嫌悪刺激（ショックやトラウマなど）の無条件刺激（US）との関連付けの主要な場であると考えられ、条件付恐怖を獲得する。 5009>

研究により、扁桃体がヒトの恐怖反応を調節していることも明らかになった。 恐怖顔、恐怖誘導画像、恐怖条件付けキューなどの恐怖刺激は、PETやfMRIを用いたいくつかの脳画像研究において、扁桃体を活性化することが明らかにされている。 最近行われた感情の機能的神経解剖学に関する55の画像研究のレビューでは、25の研究で恐怖刺激に対する扁桃体の活性化が、4つの研究で陽性刺激に対する活性化が見出されている。 画像研究を補完するものとして、扁桃体欠損を伴う側頭葉切除患者では恐怖条件付き驚愕が損なわれていることが実証されている。

心的外傷後ストレス障害（PTSD）は、重度のストレス反応と条件付き恐怖の増強、あるいは条件付き恐怖を消火または抑制できないことの両方の側面を併せ持つように思われる。 注目すべきは、多くの神経画像研究により、PTSD患者は対照群と比較して扁桃体の活性化が大きいことが示されていることである。 戦闘スクリプトと画像を用いたPET研究、戦闘音とホワイトノイズを比較したシングルプロトンエミッショントモグラフィー（SPECT）研究はすべて、PTSDの被験者で扁桃体の活性化レベルが高いことを発見している。 同様に、最近のfMRI研究では、PTSDコホートにおいて、トラウマに関連する言葉の提示でさえも扁桃体の活性化を増加させることが判明している。 この恐怖反応の増大は、トラウマに特化したイメージ以外にも及んでおり、PTSDの被験者では、恐怖を感じる顔が対照群よりも扁桃体を活性化することが注目される … これらのデータやPTSDの神経基盤を調べる他の臨床データから，PTSDはストレス反応性の亢進と，恐怖とその抑制の調節不全が組み合わさった疾患であることが示唆される。

多くのネズミのPTSDモデルは，慢性または急性ストレスと恐怖条件付けを組み合わせたものである。 しかし、異なるモデルシステムの相対的な有効性と特異性については、まだコンセンサスが得られていない。 この分野では、急性・慢性のストレスが恐怖条件付けをどのように制御しているかが重要な問題であり、現在も研究が続けられている。 特に、慢性的なストレス、および慢性的で予測不可能なストレスによる不安関連行動は、扁桃体よりも線条体終末核（BNST）内の機能により関係していると考えられている …。 BNSTは扁桃体の核と多くの投射標的を共有し、扁桃体との相互接続がある。 BNSTの機能と投射をレビューすることはこの解説の範囲外であるが、最近のレビューを参照されたい。 5009>

Rosenkranzらによる新しい研究「慢性ストレスと扁桃体神経機能障害」は、慢性ストレスが扁桃体機能および扁桃体関連行動とどのように相互作用する可能性があるかに直接的に触れている。 彼らはまず、慢性的なストレスが恐怖を増大させることを、扁桃体を介した恐怖の強固で定量化しやすい指標である条件付凍結で測定して示した。 次に、急性扁桃体スライス標本を用いた電気生理学的検査により、同じ慢性ストレスが扁桃体回路内の神経興奮を増強することを示した。 慢性ストレスと扁桃体活動の関連性を示した後、この効果の根底にある可能性のある分子メカニズムを検討し、慢性ストレスが特定のカリウム（K+）チャネルに依存した活動電位発火の制御を減少させることを見出した。 K+チャネルは通常抑制性であり、活動電位の後に神経膜を過分極させる役割を果たすため、K+チャネルの抑制が低下すると、LAの興奮性が効果的に促進されることになる。 これらの興味深い知見を総合すると、慢性ストレスは、K+チャネルの機能を介した扁桃体ニューロンの興奮性に対する局所的な効果によって、恐怖や不安反応などの情動反応を増加させることが一部示唆される。 このような扁桃体内での局所的な作用は、恐怖や不安に関連する回路を過剰に活性化させ、海馬や内側前頭前皮質などの恐怖抑制に関わる他の領域が扁桃体の出力を抑制する能力を低下させると思われる

もう一つの重要な問題は、別々の扁桃体領域が別々の恐怖関連行動出力に対して、どのように異なる仲介を行うかということである。 例えば、パブロフの条件付恐怖反応は、凍りつき、恐怖増強性驚愕、攻撃性、回避などの様々な防衛行動を支えている。 積極的な回避は、時に有害であるが（回避は恐怖の消滅を妨げる）、防御的である場合もある。 これらの疑問は、Lazaro-Munozらによる研究 “Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes “で検討されている。 彼らは、LAとBAが道具回避学習の獲得に重要であるが、CeAはそうでないと述べている。 何回か繰り返すと、よく訓練された能動的回避反応はLAとBAに依存しなくなるが、CeAには依存しない状態が継続する。 CeAを切除すると、凍りつきはなくなり、回避行動も回復した。 このことは、CeAが無傷であれば、おそらく凍りつきのようなパブロフ的反応を誘発し、能動回避行動と競合することによって、回避行動を実際に制約していることを示唆している。 これらの知見は、恐怖が複数の可能な行動結果を活性化させるという、これまでの知見を補強するものである。 特に能動的回避は、凍りつきなどの反応的・受動的な防衛行動と比較して、恐怖やストレスを誘発する刺激への再接近を最小限に抑えることにより、長期的な負のストレス影響を少なくし、場合によっては積極的かつ生産的な対処スタイルとして機能する可能性があると提案する。 このことがヒトでどの程度平行して行われているかを知るのは時期尚早ですが、恐怖や不安で「凍りついている」という心理的感覚は、ネズミの物理的凍結と同様に受動的かつ慢性的なストレス誘発プロセスであるのではないかと考えています。 もしそうであれば、皮質や扁桃体と相互作用する他の領域を通じて、能動的回避や他の能動的対処法などの代替対処法に取り組むことが、ストレス活性化の減少や心理機能の改善につながると思われる

まとめ：扁桃体の機能メカニズムに関する研究は、現在数十年に及び、これらの機能が既知の出力経路とどのように結びついて、情動関連行動を媒介するかも調べられている。 この神経科学の分野は急速に発展しており、哺乳類の扁桃体とその接続の多くが種を超えて高度に保存されていることから、重要な翻訳的洞察をもたらしている。 したがって、今回紹介する神経回路、神経生理学、分子生物学、行動学を組み合わせた新しい研究は、特に説得力のあるものである。 前臨床試験および臨床試験を通じて、扁桃体に関連する経路の機能解析を継続することで、神経回路がどのように行動を作り出し、調節しているかがますます詳細に解明されることが期待される。 このような研究により、恐怖やストレスに関連した精神病理を持つ人々にとって、新規で強固な予防・治療戦略がより身近なものになるかもしれません。