7.2.2 Hematological Tumors
Mdrl と MDR1 mRNA levelは様々なグループによって造血器疾患において測定されている（H12、16)。 ある初期の研究では、難治性急性非リンパ球性白血病（ANLL）の2症例で、免疫細胞化学的アッセイを用いてP糖蛋白が検出された（M1）。 この研究では、抗P-糖タンパク質抗体で染色された末梢血細胞の割合が、その後の治療によって増加することが指摘された。 MDR1 遺伝子プローブを用いた別の研究では、急性リンパ芽球性白血病患者 10 例中 1 例で MDR1 mRNA の発現増加が認められました（F9）。 Itoら（16）は、成人の急性白血病19例の研究において、免疫細胞化学、サザンおよびノーザンハイブリダイゼーション解析を用いた。 彼らは、P-糖蛋白の発現とMDR1遺伝子の増幅が、初発時および再発時の白血病細胞にほとんど見られないことを見出し、その結果、ほとんどの成人急性白血病患者における抗白血病薬に対する不応性を古典的多剤耐性で説明することはできない、と結論づけた。
Holmesら（H12）は、骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病患者の末梢血または骨髄をスクリーニングし、40人中18人にMDR1 mRNAの増加を見いだした。 Pirkerら（P6）は、新たに急性骨髄性白血病（AML）と診断された患者63人において、71%がMDR1遺伝子発現陽性であったことを明らかにした（R1O）。 これらの患者の完全奏効率は53％であり、MDR1陰性群で観察された奏効率89％より有意に低かった。 14カ月の観察期間中に陽性群の71％が死亡したのに対し、陰性群では22％しか死亡しませんでした。 無病生存率、全生存率ともに陰性群で有意に高かった。
成人急性リンパ性白血病（ALL）、成人非リンパ性白血病（ANLL）、非ホジキンリンパ腫、芽球危機の慢性骨髄性白血病（CML）では、MDR1 mRNA発現量が時々高または中レベルであったことが判明した(G13)。
Marieら（M5）は、ALL5例、AML23例、二次性白血病13例を含む成人急性白血病患者41例を対象に研究を行った。 彼らは、化学療法を受けたことのある患者の50％にMDR1が高発現していることを報告した。 一方、未治療の患者では、MDR1の発現はわずか19％であった。 4例で連続測定を行ったところ、4例中2例でMDR1発現の増加が認められた。
小児36例、成人23例のALLでは、両患者群ともP糖蛋白陽性例では再発率が高く、全生存期間が短縮した(G10)。 多変量解析により，これらの所見は年齢，免疫表現型，腫瘍核型とは無関係であることが示された。
Michieliら（M16）は，59例のANLLにおけるP糖蛋白の発現を調べ，診断時と比較して再発例で上昇していることを明らかにした。 ダウノルビシンを含むフロントライン治療の失敗は，P-glycoprotein発現の漸増と関連していた。 Camposら（C2）は、より大規模な研究で、新たにANLLと診断された150人の患者を調べ、過去の骨髄異形成症候群に起因する白血病や治療によって誘発された白血病が、免疫組織化学で頻繁に陽性であると報告した。 彼らは、白血病細胞の20％がモノクローナル抗体MRK16で染色された症例を陽性と定義した。 P-glycoproteinが陽性であった患者（完全奏効率32％）は陰性であった患者（完全奏効率81％）に比べ、化学療法への反応性が著しく低いことが報告された。 また、P-糖蛋白の発現とCD34+の発現との間に関連性が認められた。 8076>
Tsuruo ら(T15)は、ブラストクライスの CML 患者の 50%が P-glycoprotein と MDR1 RNA レベルの両方を高値で発現していると結論付けている。 桑鶴ら（K17）も、芽球危機のCML患者からレベル上昇を報告した。 8076>
慢性リンパ性白血病（CLL）の研究では、Holmesら（H13）が34例中18例でMDR1の発現増加を認め、そのうち14例は化学療法を受けたことがある患者であった。 これらの患者のうち数人の連続した解析から、化学療法に反応して発現レベルが上昇し、治療を中止すると基本的なレベルにまで低下することが示唆された。 Ludescherら（L9）は、一連のCLL患者において、MDR1の発現と機能の両方を調べた。 彼らは42人の連続した患者（そのうち23人は化学療法を受けたことがある）を対象に、P糖蛋白の機能を評価するためにローダミン-123を用いたフローサイトメトリーで研究を行った。 患者の81%はローダミン蓄積量が著しく減少していた。 この減少は治療歴とは無関係でしたが、MDR表現型に関連する薬剤を少なくとも1つ含む化学療法を受けたことのある患者では、ローダミン陰性細胞の割合がより高くなりました。 MDR1遺伝子の発現はPCR分析によって評価され、調査した26例中25例で上昇していることが判明した。 MDR1の発現はローダミン排出と有意な相関があり、病期、リンパ球数、罹病期間とは相関がなかった。
骨髄異形成症候群は化学療法に比較的抵抗性を示すことが特徴である（G1）。 現在、いくつかのグループが骨髄異形成におけるMDR1/P-糖蛋白の発現増加を証明している（H12, L6, S23）。 Listら（L6）は、P-glycoprotein発現とCD34+発現の間に有意な関連を報告し、この知見は他のグループによっても確認されている（S23）。 CD34+細胞は未熟な幹細胞の表現型であり、白血病化のリスクが高いことを示唆している（S23）。
多発性骨髄腫は、化学療法に対する高い初期反応率と最終的に獲得した薬剤耐性が出現することが特徴である（D4）。 最終的に、これはこの病気を不治の病にする（K18）。 いくつかの臨床研究により、薬剤耐性の臨床的証拠を有する骨髄腫患者においてP糖タンパク質が発現していることが立証されている（D3、D4、E3、S4）
Groganら（G21）は、P糖タンパク質の発現とビンクリスチンまたはドキソルビシンの先行化学療法との強い相関を、複数の骨髄腫患者において実証している。 彼らは、104人の骨髄腫患者の連続した106の骨髄標本について研究しました。 化学療法を受けたことのない骨髄腫患者では、P 糖タンパク質の発現率は 6%と低かったが、化学療法を受けた患者では P 糖タンパク質の陽性率が 43%と有意に高かった。 ビンクリスチンの総投与量が20 mgを超えると発現率は50％に上昇し、ドキソルビシンが340 mgを超えると83％にP-glycoproteinの発現が観察された。 また、vincristineとdoxorubicinの高用量投与では、P-glycoproteinの発現率は100％であった。 8076>
リンパ腫のうち、P-glycoproteinの検出可能なレベルは、未治療の患者では珍しく（2%）、臨床的薬剤耐性疾患患者では頻繁（64%）であった（M20）。 これらの所見は、初回化学療法に対するリンパ腫の高い奏効率（病期により75〜95％）、および再発病変における奏効率の大幅な低下と一致するものである。 悪性リンパ腫におけるP糖タンパクの存在は、治療に対する反応性の低さと関連することを示すいくつかの報告がある（D5、N2、P4）。 最近の臨床データでは、P-glycoprotein陽性のリンパ腫患者には、P-glycoproteinと競合的に結合し、排出ポンプ効果を逆転させる可能性のある化学増感剤（例えば、ベラパミル、キニン、シクロスポリンA）による代替補充療法が有効であることが示唆されています（M20)。 特に、薬剤不応性のリンパ腫患者18名のうち、72％が標準化学療法とP糖タンパク化学増感剤の併用療法に反応したことから、多剤耐性が臨床的に証明され、P糖タンパクが検出されるリンパ腫患者を慎重に選択した場合、この代替療法が有効であることが示唆されました(M20)。 8076>
このように、すべての症例で検出できるわけではないが、MDR細胞は多くの異なるヒトのがんにおいて臨床的に検出可能であり、重要な予後因子であることが証明されている。