Extrapyramidal Side Effects and Tardive Dyskinesia(錐体外路性副作用と遅発性ジスキネジア)． 見てわかるか？
消化器内科でよく使われる制吐剤、鎮痙剤、駆風剤などは、統合失調症に使われる抗精神病薬を含む神経遮断薬と呼ばれる薬物群に属します。
これらの薬剤は、重篤で永久的な副作用を引き起こす可能性があります。 神経遮断薬の副作用の現れ方は、劇的で衰弱させるものから、非常に微妙なものまでさまざまです。 これらの副作用は、しばしば認識されないことがあることが、繰り返し示されています。
プロキネティクス、制吐剤、抗痙攣薬を処方する医師は、これらの副作用を認識できるようになる必要があります。 専門家と患者のためのリソースリストとして、最も一般的な運動の副作用の完全な説明と対応する医学用語が含まれています。
背景
錐体外路系副作用（EPS）や遅発性ジスキネジア（TD）を引き起こす可能性のある薬剤は、定義上、神経遮断薬であり、ラテン語で「神経細胞を捕捉する」を意味します。 統合失調症などの精神疾患の治療を受けている患者のみが神経弛緩薬の副作用のリスクがあると広く考えられていますが、いくつかの消化器系薬剤はソラジンと同じ副作用プロファイルを有しています。 これらの薬剤を服用している患者さんは、取り返しのつかない副作用を防ぐために、注意深くモニターする必要があります。
精神科医は長い間、EPSとTDの徴候や症状を認識するための訓練を受けており、多くの医師教育が彼らに向けられてきましたが、彼らがしばしば症状を見逃すことはよく知られています。 ある研究では、その分野の専門家は、新しく訓練を受けた精神科医よりも2倍も多くの遅発性の症例を拾い上げています。
他のほとんどの医師は、EPSやTDのさまざまな症状を認識するための訓練を受けたことがないのです。 これらの疾患は、特別な訓練を受けた医師であっても、小児では特に認識することが困難である場合があります。
神経遮断薬と運動障害の関係は、非常に複雑で混乱しやすいものです。 神経弛緩薬は患者に運動症状を引き起こすことがありますが、同じ薬で症状を一時的に抑えたり、症状の発現を遅らせたりすることもあります。 症状が最初に現れるのは、薬の休薬中であることが多いのです。 運動症状は自然に起こることもありますが、明らかに薬物によって誘発されることが多いのです。 永続的な運動障害を回避する最善の方法は、神経弛緩薬を非常に慎重に使用し、症状が出現していないか患者を注意深く観察することです。
病因
運動障害には、ジストニアとジスキネジアという2つの大きな分類が存在します。 また、症状発現の時期も2つに分類されます。 ジストニアは個々の筋肉や筋肉群のけいれんです。 持続的または断続的、突発的または緩慢、有痛または無痛の場合があります。 声帯を含む全身の随意筋が冒される可能性があります。 ジストニアは、非常に奇妙で意図的に見えることがありますが、不随意運動です。
ジスキネジアは、不随意でしばしば運動過多になる様々なタイプの運動で、目的がなく、患者さんが完全にコントロールできるものではありません。 不規則な動きやリズミカルな動きもありますが、多くは見た目が非常に奇異で、社会的な汚点となるものです。
パーキンソン病のように、運動を開始したり停止したりする能力に影響を与えることがあります。 関節のスムーズな動きに影響を与え、ぎくしゃくした関節の動きを生じさせることがあります。 手足の突然の動きや一見激しい動きは、体のあらゆる部分の回旋運動と同様によくみられます。 チック症や不随意の発声はジスキネジアに関連しています。
EPS（錐体外路性副作用）とは、神経遮断薬による治療の初期に始まる運動の副作用を指します。 早期発症の症状は、原因となっている薬剤から患者が離脱すると、迅速かつ完全に消失する傾向があります。 この言葉は、運動を洗練し調整する脳の特定の部位に由来する症状を指します。
遅発性ジスキネジア/ジストニア（TD）は、同じEPSの運動に関する副作用の遅発性を意味します。
遅発性ジスキネジア/ジストニアは、何ヶ月も問題なく治療を受けていたのに現れることもあれば、投与量を減らしたり、薬をやめたりすると現れ始めることもあります。 一般的には休薬後すぐに症状が現れますが、数ヵ月後に現れることもあります。 以前は休薬後3ヶ月とされていたのが、現在では疑問視されている。
遅発性反応はすぐに消失することもありますが、持続的あるいは永久的な反応になる可能性が高くなります。
6～12カ月間持続する症状は、数年の間にわずかに減少することがありますが、永久的であると考えられています。 マスキングとは、薬剤が出している毒性症状をカバーする能力を表す言葉です。 この仮定はおそらく危険で不正確なものである。 特にメタクロプラミドに関する小規模な研究では、最大で患者の30％にEPSおよびTDが認められている。 TDの破壊的で永久的な性質を考えると、神経遮断薬は絶対に必要な場合にのみ、可能な限り低用量で使用するよう細心の注意を払う必要がある。
リスク要因
EPSおよびTDに関するほとんどのリスク評価研究は、統合失調症患者を対象に実施されています。 これらの患者では、TDは高齢であること、薬の用量が多いこと、治療期間が長いこと、すなわち総被曝量と関連しています。 また、女性の方がより高いリスクを有しているようです。
神経遮断薬の副作用を引き起こす可能性のある他の薬剤との併用は、EPSおよびTDのリスクを高める可能性があります。 これには、従来の抗精神病薬と新しい「非定型」抗精神病薬の両方が含まれますが、それでもある程度のリスクは伴います。 アルコールや風邪薬のような一般的な物質にも、TDやEPSのリスクがあります。 また、抗けいれん剤、抗ヒスタミン剤、バルビツール酸系薬剤、抗うつ剤などを服用している患者には、EPSやTDのリスクが高い薬剤があるため、注意が必要である。
根底にある「軟弱な神経学的」因子や精神遅滞は、TD発症の重大な危険因子となります。
多くの専門家は、患者が薬剤の継続使用によって覆い隠されている「隠れた」症状を持っているかどうかを確認するために、年に数回、薬剤のない期間まで漸減することが必要であると警告しています。 また、「休薬期間」を繰り返すことで、遅発性反応を誘発し、さらなる危険因子となると考えている専門家もいます。
神経遮断薬の副作用を調べる
運動症状は非常に微妙で、運動障害を専門とする精神科医や神経科医でなければ、発見できないかもしれません。 しかし、多くの不幸な患者さんでは、その症状は数ブロック先からでも確認することができます。
運動症状は一般に睡眠中には現れず、ストレスによって悪化することがあり、患者はしばしば激しい集中によってこれらの症状を短時間抑制することができます。 運動症状は1日中一様に現れることもあれば、日内変動があることもある。
運動症状には、安静時に煩わしく、随意運動時に軽減されるものがある。 また、自発的な運動時にのみ問題となる症状もある。
運動症状は時間とともに変化し、臨床の場では意図的な誘発が必要な場合がある。 これは通常、会話で患者の気をそらすか、数学のような強い集中力を必要とする精神的作業を行うよう求めることで行われる。
舌や顔の症状は最初に現れることが多く、徹底した神経学的検査では、口の中にある舌や飛び出している舌を注意深く観察する必要があります。 EPSとTDは、パーキンソン病、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病、チック、脳性まひ、脳卒中、多動などの疾患を模倣することがあります。
精神疾患と間違われることも多く、患者さんが敬遠されることもあります。 ジストニアのエピソードでは、弛緩するはずの反対側の筋肉が収縮します。 その結果、手足が歪んで見えることがあります。 最も一般的な症状は、足首が捻じれて体重をかけられなくなることです。 また、本来は関与しないはずの筋肉が関与してしまうケースもあります。 その結果、歩行中に肩が激しく揺れたり、ペンを持つ手に腕や肩全体が痙攣したり、歪んだりすることがある。 場合によっては、反対側の手・腕・肩も変に共感してゆがむことがあります。
患者さんによっては、ジストニアやジスキネジアを短絡させるような風変わりなトリックを発見する人もいます。 例えば、斜頸の患者の中には、顎をなでたり、後頭部を触ったりすると、筋肉の痙攣が止まることを発見する人が何人かいます。 また、ある症例報告では、重度の歩行障害を持つ患者さんが、小さな物を手から手へ投げることで、より普通に歩けるようになったことが報告されています。 このような理由から、患者には奇妙なマナーについて質問する必要がある。
消化器内科で使用される神経遮断薬は、運動障害を引き起こすだけでなく、よだれ、自律神経不安定、抑うつ、認知機能の低下、混乱、平板な感情、激越、落ち着きのなさ、過敏、頭痛、思考障害、記憶の変化、感覚や知覚の変化、単語検索問題など、薬剤とは必ずしも結びつかない多くの症状を引き起こす可能性がある。
局所症状
頸部/脊椎症状
随伴運動症状
頭を横に引っ張る（torticollis）、前に倒す（antecollis）、上に上げる（retrocollis）頸部の筋痙攣はしばしば痛みを伴います。 まれに極端に腰が曲がってしまうこともあります（ピサ症候群や胸骨圧迫）。 最も極端な背中の反りは、後頭部とかかとを除いて体全体がベッドから離れることがあります（オピストフォトンヌス）。 骨盤の揺れや回旋（軸性運動亢進）は、自己刺激や性的なものに見えることがある。 ジャックナイフは、腰を急に曲げることを指します。
歩行障害
随伴運動症状
乱れた歩行（運動失調）は、足が時々転がるような微妙なものから、モンティ・パイソンのルーティンのような劇的で不条理なものもある。 患者は不器用で、つまずき、ポンポン歩くか、酔っているように見えるかもしれない。 床に釘付けになったように歩き始められなくなり、その後止まらなくなる、あるいはシャカシャカ歩くなどの症状は、遅発性パーキンソニズムに特徴的です。
口腔顔面症状
随伴運動症状
口腔顎舌症状には、咀嚼運動（「リグレーサイン」と呼ばれることもある）、鼻にしわを寄せる噛みしめ（「ラビットシンドローム」）、頬を探る舌（「ボンボンサイン」）、しかめっ面、むせ、反復性飲み込みなどがあります。 顎が開いたり閉じたり、ロックしたり（トリスマス／ロックジョー）して、食事が困難になることがあります。 舌は急速に突出したり（フライキャッチャー）、弛緩して垂れ下がる（強直性）。 吸引音、キス音、叩打音、クリック音を出すことがある。 自分の頬や舌を噛むことがある。 眉毛が上がったり（スポック眉）、下がったりして、高慢に見えたり、怒っているように見えることがある。 顔の下半分に症状が出る場合は、ミーゲ症候群と呼ばれることがあります。 睡眠中に歯ぎしり（ブラキシズム）をすることがある。 唇を触るなどの工夫で症状がおさまることもある。 遅発性パーキンソニズムの患者さんの中には、顔の表情がなく（仮面様顔貌）、よだれを垂らすことがあります。
指の動き
随伴運動症状
指の動きは、「エアギター」「エアピアノ」の演奏や、「ミルクメイドグリップ」という特殊な動きに似ていることが多いようです。 作家けいれんは、手や腕全体が激しく痙攣するものです。 反対側の腕もけいれんすることがあります。 疲労よりも、文字を書く以外の細かい動作で誘発されることがあります。 丸薬転がし」の指の動き（親指と指をこすって「お金」を意味するジェスチャーに似た動きをする）は、薬物誘発性パーキンソニズムでよくみられます。
四肢症状
随伴運動症状
四肢全体を使った空転運動は、パンチや空手キックのように戦闘的に見えたり（バリスマス）、手を上げて質問しているように見えることもあります。 これは睡眠中に起こる数少ない動きの一つである。 遅発性パーキンソニズムの患者さんの中には、手足の動きがぎくしゃくして、ラチェットのような質感を持つ人もいます（歯車硬直）。
目の症状
関連する運動症状
両まぶたのまばたき（眼瞼痙攣）がひどく、法的には失明している場合もあります。 眼球は任意の方向に回転することがある（眼球運動性危機）。
発声、呼吸、嚥下
随伴運動症状
うなり声、喉鳴らし、悪態（コプロラリア）、言葉や音の反響（エコラリア）などの声帯チックがみられることがある。 声帯が痙攣して（発声障害）、声が途切れ途切れになり、息苦しくなったり、息を吸うときに嗄れたような音になります（ストライドル）。 声帯が閉じてしまうこともあります（喉頭痙攣、閉塞性無呼吸、無呼吸症候群）。 発話は不明瞭であったり（構音障害）、通常脳障害に関連した質であったりする（嵩上げ）。 嚥下は協調しないことがある（嚥下障害）。
運動症状のモニタリング
異常不随意運動評価尺度（AIMS）は、オンラインで入手でき、さまざまな一般的運動症状を評価するための迅速かつ体系的な方法の1つである。 この尺度は、多くの種類の運動障害を区別するのに有用ではなく、薬物誘発性の症状と自然発生的な症状を区別することはできない。 他の尺度もよく用いられており、それらの利点や適切な使用法については、”精神分裂病における薬物関連運動障害の評価 “に詳しく述べられている。 症状群によって治療法が異なるため、運動専門医による十分な検査が望まれます。
治療
治療中に早期に出現した運動の副作用（EPS）の治療は、一般的にゆっくりと薬を中止するか、投与量を減らすことによって達成されます。
統合失調症などの主要な精神疾患の治療に使用されている場合、休薬することができない場合があります。 抗コリン薬はEPSに有効な場合もありますが、一般的には有効ではありません。 また、β遮断薬も試みられています。
遅発性（TD）の運動症状や症候群の治療は、より複雑なものになる可能性があります。 薬物の離脱は非常にゆっくりと行う必要があり、症状に対抗する薬物も試されることがある。 残念ながら、抗コリン薬は一般に遅発性症状にはあまり有効ではなく、時に逆説的な増悪を引き起こすことがある。 運動障害の専門医に相談することが有効であり、複雑な症例では紹介が必要な場合もあります。
TDの症状を軽減するために使用される薬剤は数多く、この医原性疾患の治療がいかに困難であるかを証明している。 TDの多くの症例は、現在利用可能な治療法にうまく反応せず、フリーラジカルスカベンジャーとして作用するビタミンを含む多くの新しい治療法が研究されている。 ビタミンEとビタミンB6は、TDの発症を防ぐのに有効であることが示されていますが、発症後の治療には有効ではありません。
分岐鎖アミノ酸の使用に関する研究が行われている。
小児における考察：
小児における運動の副作用の認識は特に問題である。 乳幼児では、腕のボクシング動作、脚の循環運動、全身の過緊張が起こりやすく、これらはすべて成人ではまれなことである。
歩行障害は、歩き始めたばかりの子供にはわからないかもしれません。 未就学児の運動不穏は尿意切迫に見えることがある。 早期発症のEPSやTDは、脳性麻痺のように見えることがあります。 ジストニアによる噛みつきと疳の虫はどのように区別するのですか？
乳児の背中や首の反りは、痛み、小児けいれん、発作、酸逆流によるサンディファー症候群、ジストニアによるものかもしれません。 確定診断のためには、小児運動障害の専門医による診察が必要な場合があります。
また、神経遮断薬の非運動性副作用も、小児では自覚しにくいものです。 小さな子どもは、頭痛がするとか、記憶障害があるとか、感覚がおかしくなっているとか、気分の変化があるとか、そういうことを伝えることができないのです。 思春期のホルモン変化と、神経遮断薬によるプロラクチン変動によるホルモン変化（乳腺症、無月経）をどう見分けますか？ 薬物による筋肉痛（関節痛）と治療中の病気の痛みとはどのように区別するのですか？ 赤ちゃんの精神病、認知症、あるいは睡眠障害をどのように見分ければよいのでしょうか？
「正常」の範囲内でも発達レベルの幅は広く、微妙な障害を見つけるのは困難です。 ある著者（アンダーソン）は最近、メタクロプラミドを服用しているときに、重度知的障害と思われる幼児に出会いました。 彼の「難治性発作」は休薬した翌日には止まり、数ヶ月にわたる熱心な治療の結果、歩き、話すようになった(両親と医師との個人的なやりとり)。
さらに問題を複雑にするのは、子どもは多くの薬物の代謝が異なるということです。 小児は血液脳関門が未発達であるため、成人では考えられないような中枢神経系への影響を受けやすいのです。 急性疾患や脱水症状のある小児は、ジストニアになるリスクがさらに高いようです。
多くの一般的な薬剤は、神経遮断薬の副作用を悪化させる可能性があります。 さらに、一部の薬剤の小児用製剤にはアルコールが含まれており、運動症状や他の多くの副作用を増悪または促進させる可能性がある。
特に懸念されるのは、小児用ラニチジンに含まれるアルコールです。 ラニチジンの副作用のひとつに、アルコールの正常な排出を妨げるものがあり、アルコールの影響を10倍に拡大する可能性があります。
小児および高齢者は、精神疾患に使用される神経遮断薬によるEPSおよびTDのリスクがさらに高いことが認識されています。 消化器系疾患に神経弛緩薬を使用する場合にも、リスクが高くなると考えるのが妥当であろう。 このような認識がないため、副作用の発生頻度に関する推定は疑わしいものとなっています。 小児消化器病専門医の中には、このような理由から神経弛緩薬を使用しない医師もいます。
Legal CONSIDERATIONS
TDを経験した患者から多くの訴訟が提起されている。 Journal of the American Academy of Psychiatry and the LawとJournal of Clinical Psychiatryには、提起された多くの法的問題を説明する総説が掲載されている。 Tardive Dyskinesia: Tremors in Law and Medicine」によると、ほとんどの訴訟は過誤を主張しているが、書面によるインフォームドコンセントの取得の失敗、不法行為違反、モニタリングの失敗、TD/EPS症状が薬物と無関係であるという不適切な再確認、標準治療の失敗、神経科医に紹介しなかった、製品責任等を主張する訴訟もある。
施設に収容されている精神科の患者は、市民権侵害を主張して訴訟を起こしています。 この記事は、法医学精神科医と弁護士による共同執筆です。 何十件もの個別の事例から、状況、主張、判決をまとめたもので、オンラインで入手できます。 Journal of Clinical PsychiatryのTDに関する補足記事の1つである「Update on Legal Issues Associated with Tardive Dyskinesia」は、神経遮断薬の使用の歴史が書かれており、より医学的な観点に立った内容になっています。 時効がいつから始まるかなどの概念を、医師が理解しやすい言葉で説明しています。
訴訟を回避したい医師のための実用的なガイドラインを提供している。 著者は、”因果関係の判断において、法律はラクダの背中にすでに積まれているすべての藁よりも、ラクダの背中を折った藁に関心がある “と説明しています。 彼は、1984年の記事からの引用を含んでいる；「差し迫った遅発性ジスキネジアの訴訟の洪水が始まったのだ。 遅発性ジスキネジアの訴訟の大洪水が始まった。 彼はまた、すべての運動障害を神経遮断薬と関連づけようとする方向に振り子が振れていると警告しています。
実際、メタクロプラミドを服用して損害を被った患者の集団訴訟が現在行われています。
一般症状
アカシジア
静止している患者もいるが、歩いたり、行進したり、そわそわしたり、くねくねしたりするような、落ち着かない内的感覚を持つ。 乳幼児では、エアボクシングやエアサイクリングのように見えることが多い。 落ち着きのなさは、不眠症として現れることもあります。 また、内なる不快な振動として認識されることもあります。 患者はアカシジアを不安症と呼ぶことがある。
コレア/コレック
体の一部または全体が踊るような動きをする。
ミオクローヌス/ミオクロニック
雷に打たれたような、または見えない攻撃者に殴られたような、突然で暴力的な不随意運動。
チック
ジル・ド・ラ・トゥレット症候群は、薬物によって誘発されることがあります。
バーミキュラ／アテオイド
体の一部または全体が虫のようにもぞもぞと動くこと。
ブラディキネジア
体の一部または全身が緩慢に動くことです。 まれに、まったく動かなくなることもあります（アキネジア）。
安静時振戦
安静にしている手足や舌が震え、意図的に動かすと収まる傾向がある。 アルコール性振戦の逆で、意図的な運動時に悪化する。
神経遮断性悪性症候群
抗精神病薬で最も危険な副作用は、神経遮断性悪性症候群です。 この症候群は、「鉛管硬直」、高熱、脱水、発汗、血圧上昇、速い心拍数と呼吸、激越、白血球数の上昇、嚥下困難、自律神経不安定症などを特徴とし、致命的となりうる反応です。
発作性
非常に急激な運動
推奨
EPSおよび潜在的に不可逆的なTDを避けるために、神経遮断薬は、明らかに適応があり、より安全な代替薬がない場合にのみ、可能な限り少量、最短期間で使用しなければならない。 また、標準化された動作評価尺度を用いて、症状が出現していないかどうか、患者を注意深く頻繁にモニターする必要があります。 可能性のある副作用は、インフォームド・コンセントの文書によって十分に開示されるべきであり、医師はこの話題について患者との継続的な対話を開始することが必要です。 家族は患者よりも先に運動障害に気づくことが多いため、医師は家族への注意喚起を検討すべきである
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