Effetti collaterali extrapiramidali e discinesia tardiva. Li riconosceresti se li vedessi?
I farmaci antiemetici, antispastici e procinetici comunemente usati in gastroenterologia sono neurolettici, una classe di farmaci che include gli antipsicotici usati per la schizofrenia.
Questi farmaci sono in grado di causare effetti collaterali gravi e potenzialmente permanenti. La manifestazione degli effetti collaterali dei farmaci neurolettici può variare da drammatica e debilitante a molto sottile. È stato dimostrato ripetutamente che questi effetti collaterali spesso non vengono riconosciuti.
I medici che prescrivono procinetici, antiemetici e antispastici devono essere in grado di riconoscere questi effetti collaterali. Una descrizione completa dei più comuni effetti collaterali del movimento e il corrispondente termine medico è inclusa come lista di risorse per professionisti e pazienti.
BACKGROUND
Ogni farmaco capace di causare effetti collaterali extrapiramidali (EPS) e discinesia tardiva (TD) è per definizione un neurolettico, latino per “sequestrare il neurone”. Si presume ampiamente che solo i pazienti che sono in trattamento per disturbi psichiatrici come la schizofrenia sono a rischio di effetti collaterali neurolettici, ma diversi farmaci gastroenterologici hanno lo stesso profilo di effetti collaterali della Thorazine. I pazienti che assumono questi farmaci devono essere monitorati attentamente per prevenire effetti collaterali potenzialmente irreversibili.
Gli psichiatri sono stati a lungo addestrati a riconoscere i segni e i sintomi dell’EPS e della TD e una grande quantità di educazione medica è stata rivolta a loro, eppure è stato ben documentato che spesso mancano i sintomi. In alcuni studi, gli esperti del settore riconoscono il doppio dei casi di tardiva rispetto agli psichiatri appena formati.
La maggior parte degli altri medici non sono mai stati addestrati a riconoscere le molte manifestazioni diverse di EPS e TD. Queste condizioni possono essere particolarmente difficili da riconoscere nei bambini, anche per quelli con una formazione specifica.
La relazione tra farmaci neurolettici e disturbi del movimento è estremamente complessa e confusa. Un neurolettico può causare sintomi di movimento in un paziente, ma lo stesso farmaco può anche sopprimere temporaneamente i sintomi o ritardare la comparsa dei sintomi per lo stesso paziente. I sintomi spesso compaiono per la prima volta durante la sospensione del farmaco. I sintomi di movimento possono verificarsi spontaneamente, ma spesso sono chiaramente indotti dai farmaci. Il modo migliore per evitare disturbi permanenti del movimento è quello di usare i neurolettici con molta cautela e di monitorare attentamente i pazienti per i sintomi emergenti.
TERMINOLOGIA
Ci sono due classificazioni principali dei disturbi del movimento, distonie e discinesie. Ci sono anche due archi temporali utilizzati per classificare l’insorgenza dei sintomi. Le distonie sono spasmi di singoli muscoli o gruppi di muscoli. Possono essere sostenuti o intermittenti, improvvisi o lenti, dolorosi o indolori. Possono colpire tutti i muscoli volontari del corpo, compresi quelli delle corde vocali. I movimenti delle distonie possono apparire molto bizzarri e deliberati ma sono involontari.
Le discinesie sono movimenti involontari, spesso ipercinetici di vario tipo che non hanno uno scopo e non sono completamente controllabili dal paziente. Alcuni sono casuali, altri ritmici, la maggior parte sono molto strani e socialmente stigmatizzanti.
Possono influenzare la capacità di iniziare o fermare un movimento come nel Parkinson. Possono influenzare il movimento fluido di un’articolazione con conseguente articolazione a scatti. Movimenti bruschi e apparentemente violenti di un arto sono comuni, così come le rotazioni di qualsiasi parte del corpo. I tic e le vocalizzazioni involontarie sono legati alle discinesie.
Gli effetti collaterali extrarapidi (EPS) descrivono gli effetti collaterali del movimento che iniziano durante le prime fasi del trattamento con un farmaco neurolettico. I sintomi ad insorgenza precoce tendono a risolversi rapidamente e completamente quando il paziente viene svezzato dai farmaci incriminati. La parola si riferisce ai sintomi che hanno origine in una parte specifica del cervello che affina e modula il movimento.
La discinesia tardiva/distonia (TD) significa semplicemente l’insorgenza tardiva degli stessi effetti collaterali del movimento EPS.
Possono comparire dopo mesi di trattamento senza problemi, o possono iniziare a comparire quando la dose viene abbassata o il farmaco viene ritirato. I sintomi generalmente appaiono poco dopo la sospensione del farmaco, anche se possono comparire mesi dopo. Il precedente limite di tre mesi dopo l’astinenza è ora messo in discussione.
Le reazioni tardive possono risolversi rapidamente, ma è più probabile che queste reazioni tardive siano persistenti o permanenti.
I sintomi che persistono da sei a dodici mesi sono considerati permanenti anche se possono diminuire leggermente nel corso di diversi anni. Masking è il termine usato per descrivere la capacità del farmaco di coprire i sintomi tossici che sta producendo.
EPIDEMIOLOGIA
Gli studi sui sintomi del movimento nei pazienti che assumono neurolettici per la schizofrenia mostrano tassi di prevalenza che vanno dal .5% a quasi il 70%. Gli studi che esaminano questa vasta gamma di tassi di prevalenza pubblicati mostrano che le discrepanze sono molto probabilmente dovute all’abilità dell’osservatore. I disturbi del movimento causati da farmaci per la motilità e antispastici nel trattamento delle malattie gastrointestinali sono ampiamente ritenuti rari.
Questa supposizione è probabilmente pericolosa e imprecisa. Piccoli studi di metaclopramide in particolare mostrano EPS e TD fino al 30% dei pazienti. Data la natura devastante e potenzialmente permanente della TD, si dovrebbe prestare estrema attenzione ad usare i farmaci neurolettici solo quando assolutamente necessario e nelle dosi più basse possibili.
FATTORI DI RISCHIO
La maggior parte degli studi di valutazione del rischio su EPS e TD sono stati condotti in pazienti con schizofrenia. In questi pazienti, la TD è associata all’età più avanzata, a dosi più elevate di farmaci e a periodi di trattamento più lunghi, cioè all’esposizione totale. Anche le femmine sembrano essere a più alto rischio.
Il trattamento concomitante con qualsiasi altro farmaco in grado di causare effetti collaterali neurolettici può aumentare il rischio di EPS e TD. Questo include sia gli antipsicotici tradizionali che i più recenti antipsicotici “atipici” che comportano ancora un certo rischio. Sostanze comuni come l’alcol e i farmaci per il raffreddore hanno un certo rischio di TD ed EPS. La cautela è necessaria anche con i pazienti che assumono anticonvulsivanti, antistaminici, barbiturici o antidepressivi poiché alcuni farmaci in queste categorie hanno un alto rischio di EPS e TD.
Fattori “neurologici molli” sottostanti o ritardo mentale sono fattori di rischio significativi nello sviluppo della TD.
Molti esperti avvertono che la riduzione a periodi senza farmaci alcune volte all’anno è necessaria per accertare se un paziente ha sintomi “nascosti” che vengono mascherati dall’uso continuo del farmaco. Altri esperti ritengono che questo andare e venire per “vacanze farmacologiche” può provocare una reazione tardiva ed è un ulteriore fattore di rischio.
RECOGNIZZARE GLI EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLEPTICI
I sintomi del movimento possono essere così sottili che uno psichiatra o un neurologo specializzato in disturbi del movimento può essere l’unico esperto a rilevarli. Ma in molti pazienti sfortunati, i sintomi sono visibili da isolati di distanza.
I sintomi del movimento non sono generalmente presenti durante il sonno, possono peggiorare con lo stress, e i pazienti possono spesso sopprimere questi sintomi per un breve periodo di tempo attraverso un’intensa concentrazione. I sintomi del movimento possono essere presenti uniformemente durante il giorno o possono avere un andamento diurno.
Alcuni sintomi specifici del movimento sono più fastidiosi durante il riposo e diminuiscono durante il movimento volontario. Altri sintomi specifici sono problematici solo durante il movimento volontario.
I sintomi del movimento possono aumentare e diminuire nel tempo e può essere necessaria una provocazione deliberata per provocare il sintomo in un contesto clinico. Questo è tipicamente fatto distraendo il paziente con una conversazione o chiedendogli di eseguire un compito mentale, come la matematica, che richiede un’intensa concentrazione.
I sintomi della lingua e del viso sono spesso i primi a comparire e un esame neurologico approfondito comporta un’attenta osservazione della lingua in bocca e sporgente. EPS e TD possono simulare disturbi come il morbo di Parkinson, la sindrome di Tourette, la corea di Huntington, i tic, la paralisi cerebrale, l’ictus e l’iperattività.
Sono spesso scambiati per disturbi psichiatrici e i pazienti possono essere evitati. Durante gli episodi di distonia, i muscoli opposti che dovrebbero rilassarsi si contraggono. Questo può risultare in un arto che appare distorto. Una delle manifestazioni più comuni è una caviglia che si torce e non sopporta il peso. In alcuni casi, gruppi muscolari che non dovrebbero essere coinvolti nell’attività che si sta tentando di svolgere vengono coinvolti. Il risultato può essere spalle che oscillano violentemente mentre si cammina o un intero braccio e una spalla che si contorcono mentre la mano tiene una penna. In alcuni casi, anche la mano/braccio/spalla opposta può contorcersi in una simpatia perversa.
Alcuni pazienti trovano trucchi bizzarri che possono mandare in corto circuito una distonia o una discinesia. Per esempio, alcuni pazienti con torcicollo trovano che accarezzare la mascella o toccare la parte posteriore della testa può fermare gli spasmi muscolari. Un case report descrive un paziente con un grave disturbo dell’andatura che ha scoperto che lanciare un piccolo oggetto da una mano all’altra gli ha permesso di camminare più normalmente. Per questo motivo, i pazienti dovrebbero essere interrogati su qualsiasi strano manierismo.
Oltre a causare disturbi del movimento, i neurolettici usati in gastroenterologia sono in grado di causare una serie di altri sintomi che possono non essere automaticamente collegati al farmaco: bava, instabilità autonoma, depressione, rallentamento cognitivo, confusione, affetti piatti, agitazione, irrequietezza, irritabilità, mal di testa, pensiero disordinato, cambiamenti di memoria, sensazioni o percezioni alterate, problemi di recupero delle parole, e molti altri.
Sintomi localizzati
Sintomi del collo/della colonna vertebrale
Sintomi di movimento associati
Spasmi muscolari del collo (cervicale) che tirano la testa di lato (torcicollo), in avanti e in basso (anticollasso), o in alto (retrocollasso) sono spesso dolorosi. Un’estrema flessione in vita è rara (sindrome di Pisa o pleurotono). La forma più estrema di inarcamento della schiena può portare tutto il corpo fuori dal letto tranne la parte posteriore della testa e i talloni (opistotono). Il dondolio o le rotazioni pelviche (ipercinesia assiale) possono sembrare autostimolanti o di natura sessuale. Jacknifing si riferisce a bruschi piegamenti in vita.
Disturbo dell’andatura/camminare
Sintomi di movimento associati
Una camminata disorganizzata (atassia) può essere sottile come un piede che rotola occasionalmente, o drammatica e assurda come una routine dei Monty Python. Il paziente può apparire maldestro, inciampare, zoppicare o ubriacarsi. Un’incapacità di iniziare a camminare come se fosse incollato al pavimento e poi un’incapacità di fermarsi, o una camminata strascicata sono caratteristiche del parkinsonismo tardivo.
Sintomi facciali orali
Sintomi di movimento associati
I sintomi oro-mandibolari/buccali-linguali includono movimenti di masticazione (a volte chiamati ‘Wrigley Sign’), mordere con il naso che si corruga (‘Rabbit Syndrome’), lingua che sonda nella guancia (‘Bon Bon Sign’), smorfie, broncio e deglutizione ripetitiva. La mascella può aprirsi o chiudersi o bloccarsi (trisma/lockjaw) rendendo difficile mangiare. La lingua può sporgere rapidamente (‘Fly Catcher’) o pendere flaccidamente (tonica). Il paziente può fare rumori di suzione/bacio/schiacciamento/click. Il paziente può mordersi le guance o la lingua. Le sopracciglia possono alzarsi (“sopracciglia di Spock”) o abbassarsi facendo apparire la persona altezzosa o arrabbiata. I sintomi limitati alla parte inferiore del viso possono essere chiamati sindrome di Miege. Il digrignamento dei denti (bruxismo) può verificarsi durante il sonno. Alcuni sintomi possono essere interrotti toccando le labbra o con altri accorgimenti. Alcuni pazienti con parkinsonismo tardivo mancano di espressioni facciali (facies a maschera) e possono sbavare.
Movimenti delle dita
Sintomi di movimento associati
I movimenti delle dita spesso assomigliano al suonare “Air Guitar”, “Air Piano” o un movimento particolare chiamato “milkmaid grip”. Il crampo dello scrittore è un grave spasmo di tutta la mano o del braccio. Anche il braccio opposto può avere un crampo. Questo è più della fatica e può essere indotto da attività motorie fini diverse dalla scrittura. I movimenti delle dita ‘Pill rolling’ (sfregare il pollice e le dita in un movimento simile al gesto che significa ‘soldi’) sono più comuni nel parkinsonismo indotto da farmaci.
Sintomi degli arti
Sintomi di movimento associati
I movimenti di fluttuazione che coinvolgono un intero arto possono apparire combattivi come un pugno o un calcio di karate (ballismo), o possono apparire come alzare una mano per fare una domanda. Questo è uno dei pochi movimenti che si verificano durante il sonno. Alcuni pazienti con parkinsonismo tardivo hanno movimenti degli arti che sono a scatti e hanno una qualità simile al cricchetto (rigidità della ruota dentata).
Sintomi oculari
Sintomi di movimento associati
L’ammiccamento di entrambe le palpebre (blefarospasmi) può essere così grave che il paziente è legalmente cieco. Gli occhi possono essere ruotati in qualsiasi direzione (crisi oculogira).
Vocalizzazioni, respirazione, deglutizione
Sintomi di movimento associati
Sono possibili tic vocali come grugniti, schiarimenti della gola, imprecazioni (coprolalia) e l’eco di parole o suoni (ecolalia). Le corde vocali possono avere degli spasmi (disfonia) che rendono la voce frammentata, stridula, affannosa o causano un rumore rauco quando si inspira (stridore). Le corde vocali possono chiudersi (laringospasmo/apnea ostruttiva/dispnea). Il discorso può essere biascicato (disartria) o avere una qualità normalmente associata a un danno cerebrale (bulbare). La deglutizione può essere scoordinata (disfagia).
MONITORAGGIO DEI SINTOMI DI MOVIMENTO
L’Abnormal Involuntary Movement Scale, (AIMS) è disponibile online e fornisce un modo rapido e sistematico per valutare una varietà di sintomi di movimento comuni. Questa scala non è utile per distinguere tra i molti tipi di disturbi del movimento e non può distinguere i sintomi indotti dai farmaci da quelli spontanei. Diverse altre scale sono comunemente usate e una discussione completa dei loro meriti e usi appropriati può essere trovata in “Assessment of drug-related movement disorders in schizophrenia”. Poiché diversi gruppi di sintomi possono suggerire diversi trattamenti, un esame completo da parte di uno specialista del movimento può essere desiderato.
Trattamento degli effetti collaterali del movimento che appaiono presto durante il trattamento (EPS) è generalmente realizzato ritirando lentamente il farmaco o abbassando la dose.
Quando il farmaco è usato per trattare una malattia psichiatrica maggiore come la schizofrenia, il ritiro del farmaco può non essere fattibile. I farmaci anticolinergici possono essere utili nell’EPS, ma generalmente non lo sono. Sono stati provati anche i betabloccanti.
Il trattamento dei sintomi e delle sindromi di movimento ad insorgenza tardiva (TD) può essere molto più complesso. La sospensione del farmaco può dover essere intrapresa molto lentamente e possono essere provati farmaci per contrastare i sintomi. Sfortunatamente, i farmaci anticolinergici non sono generalmente così utili con i sintomi ad esordio tardivo e possono occasionalmente causare un’esacerbazione paradossale. La consultazione con uno specialista in disturbi del movimento può essere utile e in casi complessi può essere necessario un rinvio.
La lunga lista di farmaci che possono essere usati per ridurre i sintomi della TD attesta la difficoltà di trattare questa malattia iatrogena. Molti casi di TD non rispondono bene ai trattamenti attualmente disponibili e ci sono molti nuovi trattamenti in fase di studio, comprese le vitamine che agiscono come spazzini dei radicali liberi. La vitamina E e la vitamina B6 hanno entrambe mostrato un beneficio nel prevenire lo sviluppo della TD anche se non sono state efficaci nel trattare il disturbo una volta che si è sviluppato.
Sono in corso ricerche sull’uso di aminoacidi a catena ramificata.
Considerazioni pediatriche:
Il riconoscimento degli effetti collaterali del movimento nei bambini è particolarmente problematico. I neonati hanno più probabilità di avere movimenti delle braccia in boxe, movimenti ciclici delle gambe o ipertonia generalizzata, che sono tutti poco comuni negli adulti.
Un disturbo dell’andatura può non essere evidente in un bambino che sta appena imparando a camminare. L’irrequietezza motoria in un bambino in età prescolare può sembrare un’urgenza urinaria. L’EPS o il TD ad insorgenza precoce possono sembrare paralisi cerebrale. Come si fa a distinguere tra mordere a causa di una distonia e uno scatto d’ira?
La schiena e l’inarcamento del collo in un neonato possono essere dovuti al dolore, a uno spasmo infantile, a una crisi, alla sindrome di Sandifer indotta dal reflusso acido o alla distonia. Uno specialista in disordini del movimento pediatrico può avere bisogno di esaminare il bambino per fare una diagnosi definitiva.
Gli effetti collaterali non motori dei neurolettici sono anche più difficili da riconoscere nei bambini. I bambini piccoli non possono dirci che hanno un mal di testa, che hanno problemi di memoria, che i loro sensi non funzionano correttamente o che soffrono di un cambiamento di umore. Come si distinguono i cambiamenti ormonali della pubertà dai cambiamenti ormonali (gincomastia, amenorrea) dovuti alle fluttuazioni della prolattina causate da un neurolettico? Come si fa a distinguere il dolore muscolare indotto dai farmaci (artralgia) dal dolore della malattia che si sta trattando? Come si fa a riconoscere la psicosi, la demenza o anche un disturbo del sonno in un bambino?
C’è una vasta gamma di livelli di sviluppo all’interno della gamma del “normale” che rende i deficit sottili difficili da individuare. Un autore (Anderson) ha recentemente incontrato un bambino che si credeva profondamente ritardato mentre era sotto metaclopramide. Le sue “crisi intrattabili” sono cessate il giorno dopo l’interruzione e camminava e parlava dopo diversi mesi di intensa terapia (comunicazioni personali con i genitori e il medico).
Per complicare ulteriormente le cose, i bambini metabolizzano molti farmaci in modo diverso. I bambini hanno una barriera emato-encefalica non sviluppata che può lasciarli più suscettibili al coinvolgimento del SNC dove non ci si aspetterebbe nulla in un adulto. I bambini con malattie acute o disidratazione sembrano essere a rischio aggiuntivo di distonie.
Molti farmaci comuni possono esacerbare gli effetti collaterali dei neurolettici. Inoltre, le formulazioni pediatriche di alcuni farmaci contengono alcol che può esacerbare o precipitare i sintomi di movimento e molti altri effetti collaterali.
Di particolare preoccupazione è l’alcol nella ranitidina pediatrica. Uno degli effetti collaterali della ranitidina è un’interferenza con la normale eliminazione dell’alcol che può ingrandire gli effetti dell’alcol di un fattore dieci.
I bambini e gli anziani sono riconosciuti essere a rischio aggiuntivo di EPS e TD dai neurolettici usati per le malattie psichiatriche. È ragionevole supporre che siano a maggior rischio quando usano neurolettici per disturbi gastrointestinali. La mancanza di riconoscimento significa che qualsiasi stima sulla rarità degli effetti collaterali è sospetta. Alcuni gastroenterologi pediatrici non usano più i neurolettici proprio per questo motivo.
Considerazioni legali
Ci sono state molte cause legali intentate da pazienti con TD. Il Journal of the American Academy of Psychiatry and the Law e il Journal of Clinical Psychiatry hanno entrambi pubblicato articoli di rassegna che descrivono le molte questioni legali sollevate. Secondo “Tardive Dyskinesia: Tremors in Law and Medicine”, la maggior parte delle cause ha sostenuto la negligenza, ma ci sono state anche cause per il mancato ottenimento del consenso informato scritto, violazioni degli illeciti, mancato monitoraggio, rassicurazione inappropriata che i sintomi TD/EPS non erano legati al farmaco, mancato rispetto degli standard di cura, mancato riferimento ad un neurologo, responsabilità del prodotto, ecc.
Pazienti psichiatrici istituzionalizzati hanno intentato cause per violazioni dei diritti civili. Questo articolo è scritto congiuntamente da uno psichiatra forense e un avvocato. Riassume le circostanze, gli argomenti e le sentenze di dozzine di casi individuali ed è disponibile online. “Update on Legal Issues Associated with Tardive Dyskinesia”, una sezione del supplemento del Journal of Clinical Psychiatry sulla TD, contiene una storia dell’uso dei neurolettici ed è più orientata al punto di vista medico. Spiega concetti come la determinazione del momento in cui è probabile che inizi la prescrizione in un linguaggio accessibile ai medici.
Dà linee guida pratiche per i medici che vogliono evitare cause legali. L’autore spiega che “Nel determinare la causalità, la legge è più interessata alla pagliuzza che ha rotto la schiena del cammello che a tutte le pagliuzze già ammucchiate sulla sua schiena”. Include una citazione da un articolo del 1984: “L’imminente inondazione di cause per discinesia tardiva è iniziata. Penso che ci sia un enorme arretrato di casi che ci affliggerà per anni”. Egli avverte anche che il pendolo sta oscillando nella direzione di cercare di collegare tutti i disturbi del movimento ai neurolettici.
Infatti, ci sono ora cause legali collettive per pazienti che hanno preso metaclopramide e sono stati danneggiati.
Sintomi generali
Akathisia
Una sensazione interiore di irrequietezza, che costringe il paziente a camminare, marciare, agitarsi o dimenarsi anche se alcuni pazienti sono in grado di stare fermi. Nei neonati, questo è più probabile che assomigli all’air boxing o all’air cycling. L’irrequietezza può manifestarsi come insonnia. Può essere percepita come una scomoda vibrazione interiore. I pazienti possono chiamare l’acatisia ansia.
Corea/coreico
Movimenti simili alla danza di qualsiasi parte del corpo o di tutto il corpo.
Mioclono/ mioclonico
Movimenti involontari dall’aspetto improvviso e violento come se fossero colpiti da un fulmine o da un aggressore invisibile.
Tic
La sindrome di Gilles de la Tourette può essere indotta da farmaci.
Vermiciattolo/ ateo
Movimento contorcente simile a un verme di qualsiasi parte del corpo o di tutto il corpo.
Bradicinesia
Il rallentamento dei movimenti volontari (bradicinesia) può interessare qualsiasi parte del corpo o tutto il corpo. In rari casi ci può essere una completa mancanza di movimento (acinesia).
Tremore da riposo
Tremore di un arto a riposo o della lingua che tende a diminuire durante i movimenti deliberati. L’opposto dei tremori indotti dall’alcol che sono peggiori durante i movimenti intenzionali.
Sindrome Neurolettica Maligna
L’effetto collaterale più pericoloso degli antipsicotici è la Neurolettica Maligna. Questa sindrome, potenzialmente fatale, è caratterizzata da “rigidità del tubo di piombo”, febbre alta, disidratazione, sudorazione, pressione sanguigna elevata, frequenza cardiaca e respirazione veloce, agitazione, elevato numero di globuli bianchi, difficoltà di deglutizione e instabilità autonoma.
Parossistica
Movimenti molto bruschi
Raccomandazioni
Per evitare EPS e TD potenzialmente irreversibili, i neurolettici devono essere usati alle dosi più basse possibili, per la durata più breve possibile, solo quando chiaramente indicato e quando non esiste un’alternativa più sicura. I pazienti devono essere monitorati attentamente e frequentemente per i sintomi emergenti utilizzando scale di valutazione del movimento standardizzate. I possibili effetti collaterali dovrebbero essere pienamente divulgati attraverso documenti scritti di consenso informato e il medico dovrebbe iniziare un dialogo continuo su questo argomento con il paziente. Il medico dovrebbe prendere in considerazione di allertare i membri della famiglia, dato che spesso si rendono conto dei disturbi del movimento prima del paziente.