Linfoma a cellule del mantello: Identificare i pazienti con malattia indolente

Il linfoma a cellule del mantello (MCL) può passare da una malattia indolente ad una aggressiva, e l’identificazione dei biomarcatori è la chiave per determinare quali pazienti dovrebbero seguire una strategia di osservazione e attesa e quali dovrebbero ricevere una strategia di trattamento aggressiva, Eduardo M. Sotomayor, MD, direttore inaugurale del George Washington University Cancer Center di Washington, DC, ha detto a un pubblico in una sessione “Come tratto” durante il recente incontro della Società Americana di Ematologia (ASH) sui tumori ematologici. L’incontro si è tenuto virtualmente a causa della pandemia di coronavirus.

Tale strategia potrebbe davvero salvare vite, ha aggiunto.

“Quello che dico ai miei pazienti è che tutti noi moriremo un giorno. Ma il mio lavoro come medico del linfoma è quello di assicurarmi che non morirete a causa del vostro linfoma a cellule del mantello”, ha detto Sotomayor.

“Credo fortemente che stiamo rendendo il MCL una malattia cronica. Abbiamo la conoscenza e gli strumenti, e ancora più strumenti e approcci terapeutici stanno arrivando a un ritmo rapido,” ha detto.

Tra i nuovi sviluppi, ha spiegato, sono i farmaci che agiscono come inibitori della tirosin-chinasi Bruton (BTK) e inibitori del linfoma a cellule B-2 (BCL-2), e nuove terapie immunitarie come la terapia CAR T-cell.

Alcuni casi possono essere indolenti

MCL è stato a lungo creduto di essere una malattia molto aggressiva con esiti poveri, ma la ricerca più recente ha mostrato grande variazione negli esiti.

“In realtà, alcuni casi possono essere indolenti”, ha osservato.

Specificamente, circa il 10% al 20% dei pazienti con MCL avrà un linfoma clinicamente indolente, e i biomarcatori che indicano questi casi includono espressione bassa o assente del marcatore di trascrizione SOX11, oltre a una firma di 16 geni identificata più recentemente chiamata L-MCL16.

“I pazienti con forme clinicamente indolenti di malattia possono avere una sopravvivenza a lungo termine anche in assenza di trattamento”, ha detto Sotomayor. “È importante identificare questo gruppo di pazienti con MCL indolente perché il loro trattamento può essere ritardato mentre i pazienti possono mantenere un’eccellente qualità di vita”, ha detto.

I pazienti con MCL indolente possono avere una sopravvivenza complessiva a 5 anni fino al 100%, rispetto al 49% per MCL classico, ha sottolineato.

La maggior parte dei pazienti con MCL, circa il 60% al 70%, ha un linfoma “classico” e il restante 20% delle presentazioni sono forme aggressive, che sono associate ad anomalie P53 (delezione o mutazioni) e/o mutazioni KMT2D.

Inoltre, TP53 sovraespressione – o assenza – su test immunoistochimici è stato anche recentemente collegato a esiti peggiori nei pazienti più giovani.

“È importante ricordare che questi biomarcatori possono identificare una popolazione con una malattia ad alto rischio biologicamente diversa che non sembra beneficiare della chemioimmunoterapia standard ad alte dosi che usiamo attualmente,” ha detto Sotomayor.

“Come tale, questa popolazione di pazienti ad alto rischio dovrebbe essere trattata in modo diverso come parte di studi clinici con terapie mirate e/o immunoterapie”, ha ammonito.

Oltre agli strumenti convenzionali per la stratificazione del rischio, tra cui il Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) e il semplificato (s)-MIPI, malattia residua minima (MRD) è una misura chiave.

“MRD correla negativamente con gli esiti, sia pre-autologous stem cell transplantation (ASCT) e post-ASCT,” Sotomayor detto.

“Inoltre, nei pazienti anziani, MRD rappresenta un predittore indipendente dei risultati clinici dopo immunochemioterapia combinata.”

“Guarda e aspetta” per i casi indolenti

I pazienti con forme indolenti di MCL hanno tipicamente una presentazione leucemica, non nodale con linfocitosi, splenomegalia, ma nessuna o minima linfoadenopatia, ha spiegato Sotomayor.

Per questi pazienti, Sotomayor dice che prende l’approccio di attesa vigile – con un follow-up stretto.

“Seguo questi pazienti ogni 2 mesi per un anno e poi ogni 3 o 4 mesi. Se non c’è progressione clinica, allora la frequenza delle visite può diminuire ulteriormente” ha detto.

“Ho pazienti che ho seguito per diversi anni e ora li seguo una volta all’anno”, ha detto. “I pazienti vengono istruiti sul fatto che se notano nuovi grumi o protuberanze o masse o affaticamento o nuovi sintomi, dovrebbero chiamarci per essere visti immediatamente.”

Alcune ricerche hanno suggerito che, per i pazienti che presentano un MCL leucemico, non nodale con splenomegalia sintomatica, una splenectomia come trattamento iniziale può essere utile.

Sotomayor ha notato una ricerca che indica che la mancata progressione della malattia entro un anno dalla diagnosi dovrebbe dare qualche ragionevole garanzia che il MCL è una malattia clinicamente indolente.

Tuttavia, una volta che c’è una progressione, il trattamento dovrebbe essere secondo il tipo di progressione (cioè, se è una progressione “classica” o aggressiva).

“In questi giorni, la diagnosi di MCL è relativamente semplice nella grande maggioranza dei pazienti”, ha detto Sotomayor.

“La sfida è quella di identificare i pazienti che hanno bisogno di un trattamento rispetto a quelli in cui si può tranquillamente perseguire un approccio di attesa vigile.”

Trattamento di prima linea per MCL classico

Per i pazienti che si presentano con MCL classico, ci sono molteplici fattori che influenzano le decisioni di trattamento, ha detto Sotomayor.

“È importante bilanciare l’aggressività e il carico tumorale, cioè le caratteristiche del tumore, con l’intensità della terapia, età del paziente, tolleranza del paziente, condizioni comorbide e caratteristiche uniche della malattia,” ha detto.

Per i pazienti più giovani con malattia aggressiva e voluminosa, dovrebbe essere considerata una terapia ad alta intensità, mentre i pazienti anziani con malattia aggressiva e voluminosa possono richiedere una terapia con intensità moderata.

Pazienti più giovani o più anziani con malattia non aggressiva e non voluminosa possono essere trattati con terapie a bassa intensità.

Per il MCL aggressivo con anomalie di P53, Sotomayor nota che i pazienti più giovani presentano una sfida terapeutica. Senza alcun beneficio dalla chemioimmunoterapia standard o ad alte dosi, egli raccomanda il rinvio di questi pazienti a un centro di linfoma con esperienza MCL.

“Per i nostri colleghi nella comunità, il rinvio precoce del paziente a un centro con esperienza e alti volumi di pazienti MCL aiuterà a determinare a quale gruppo clinico il paziente appartiene (indolente, classico o ad alto rischio) e come tale, fornire l’approccio terapeutico più appropriato al momento giusto”, ha detto Sotomayor Medscape Medical News.

E importante, questi pazienti dovrebbero essere arruolati in studi clinici con terapia mirata e/o immunoterapia a causa della nota mancanza di beneficio dalla chemioimmunoterapia.

“Dovremmo sempre cercare studi clinici per questi pazienti”, ha detto.

Gli attuali studi clinici in corso includono:

• Investigazione di una combinazione di inibitori BTK con inibitore BCL-2 e anticorpi monoclonali (mAbs)

• Integrazione di un inibitore BTK in una prima linea, chemioimmunoterapia ad alte dosi nei pazienti più giovani

• Lo studio italiano di fase II “V-RBAC”, che prevede il consolidamento con venetoclax dopo 4 cicli di R-BAC in pazienti anziani con alterazione del TP53 o punteggio Ki-67 >30% o variante blastoide

• Consolidamento di prima linea con condizionamento ad intensità ridotta (RIC) allogenicoIntensità di condizionamento (RIC) trapianto allogenico per i pazienti più giovani e in forma è anche considerato

• Studi futuri stanno esaminando il ruolo delle cellule CAR T CD19 per i pazienti ad alto rischio con MCL e anomalie P53

Le prove emergenti riguardanti le cellule CAR T nel linfoma a cellule mantellari sono particolarmente incoraggianti, ha detto Sotomayor.

“I recenti dati con cellule CAR T anti-CD19 in pazienti con MCL recidivato/refrattario, compresi i pazienti con caratteristiche aggressive, forniscono ulteriore speranza che saremo in grado di avere un impatto positivo nei risultati clinici dei pazienti con malattia ad alto rischio”, ha detto.

Sotomayor si riferiva ai dati su brexucabtagene autoleucel (Tecartus) dallo studio multicentrico di fase 2 ZUMA-2, pubblicato lo scorso aprile nel New England Journal of Medicine.

Questo studio è stato condotto su 74 pazienti con MCL refrattario/relapsed che avevano precedentemente ricevuto fino a cinque linee di terapia. I risultati hanno mostrato che una singola infusione del prodotto ha prodotto risposte nell’85% dei pazienti e che il 59% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (CR). Questi dati hanno costituito la base della Food and Drug Administration concedendo un’approvazione accelerata per Tecartus in luglio.

Le rivelazioni di Sotomayor includono relazioni con Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen e AstraZeneca.

American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies: Presentato il 27 agosto 2020.

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