Az elmúlt körülbelül 30 évben az idegtudományi közösség óriási előrelépéseket tett a halántéklebenyben található kis régió, az amygdala megértésében, amelyet sajátos mandulaformájáról neveztek el. Ez a terület ma már az egyik legjobb példája annak, hogy az idegi áramkörök hogyan irányítanak bizonyos viselkedéseket. Az amygdala részletes megértése felülmúlhatatlan az afferens és efferens kapcsolatairól, a beérkező jelek szerepéről az érzelmekkel kapcsolatos viselkedés modulálásában, valamint a vetületi mintázatok funkcionális és anatómiai eredményeit tekintve. E funkciók vizsgálata nagy előrelépést tett lehetővé az érzelemszabályozás idegi áramköreinek boncolgatásában. Számos folyamatban vesz részt, beleértve az étvágygerjesztő viselkedést (mint például a hovatartozás, a szex és a kábítószerrel való visszaélés), de a félelem áramkörének szerves részeként betöltött szerepe talán a legteljesebben leírt . A Biological Psychiatry e számában megjelent két kéziratban szereplő legújabb munkák hozzájárulnak az amygdala funkciójának széleskörű megértéséhez, és különösen ahhoz, hogy a krónikus stressz hogyan befolyásolhatja az amygdala feldolgozását, és fordítva, hogy az amygdala által közvetített védekező viselkedés hogyan segíthet a stresszel szembeni védelemben.
Az amygdala legalább 13 különböző almagból áll, amelyek közül a legegyértelműbben meghatározottak a központi (CeA), a bazális (BA) és a laterális (LA) magok (lásd az ábrát). A CeA a félelemválasz számos aspektusát szabályozza, beleértve a kortizol felszabadulásának szabályozását a hipotalamusz paraventrikuláris magján keresztül, az ijedtségi válasz növekedését a középagyon keresztül, és a vegetatív idegrendszer modulációját a laterális hipotalamuszon keresztül . A CeA sérülése megszünteti a félelemmel kondicionált válaszokat, mint például a félelem-potenciált ijedtséget és a fagyasztást rágcsálókban. Így a CeA-t tekinthetjük elsődleges kimeneti vagy effektor régiónak. Az LA és a BA részt vesz a tanulásban vagy az amygdala asszociatív feldolgozásában. Különösen az LA kap projekciókat a hallási és vizuális területekről, és úgy gondolják, hogy a korábban semleges kondicionált ingerek (CS) és averzív, pl. sokk vagy trauma, nem kondicionált ingerek (US) közötti asszociációk fő helyszíne, ami a kondicionált félelem megszerzését eredményezi. A BA néhány közvetlen CS és US útvonalat kap, de az LA-ból származó információk további feldolgozásának célterülete is, mielőtt a CS-US információkat a CeA-ba küldenék.
A bemeneti, intra-amygdala és kimeneti vetületek sematikusan láthatóak. Bemeneti útvonalak: Ezek közé tartoznak a kondicionált (CS) és kondicionálatlan inger (US) útvonalakat közvetítő területekkel, például az érzékelő agykérgi és talamikus területekkel, valamint az amygdala aktivációjára gyakorolt stresszfüggő hatásokat moduláló területekkel (pl. a stria terminalis ágymagja (BNST) és a prelimbikus prefrontális kéreg). Más területek részt vehetnek az amygdala aktivitásának gátlásában és a félelmi válaszok kioltásában (pl. infralimbikus prefrontális kéreg és hippokampusz). Amygdalán belüli pályák: ezek közé tartoznak a laterális amygdala (LA), valamint az LA és a basolaterális amygdala (BA) projekciói a központi amygdala (CeA) felé. Az LA és a BA régiók részt vesznek az asszociatív CS-US párosításokban, valamint a CeA és más extra-amygdala területek felé történő kimenetekben, amelyek az elkerülést és más viselkedéseket szabályozzák. Kimeneti útvonalak: magában foglalják a félelmet és más érzelmi válaszokat közvetítő agytörzsi, hipotalamikus és agykérgi területekre történő projekciókat.
A vizsgálatok azt is megállapították, hogy az amygdala modulálja a félelmi választ az emberben. A félelemkeltő ingerek, beleértve a félelmetes arcokat, a félelmet kiváltó képeket és a félelemmel kondicionált jeleket, pozitronemissziós tomográfiával (PET) és funkcionális mágneses rezonancia képalkotással (fMRI) végzett számos agyi képalkotó vizsgálatban aktiválták az amygdalát . Az érzelmek funkcionális neuroanatómiájával foglalkozó 55 képalkotó vizsgálat közelmúltbeli áttekintésében 25 vizsgálat talált amygdala-aktivációt félelemkeltő ingerekre, míg 4 vizsgálat talált aktivációt pozitív ingerekre . A képalkotó munkák kiegészítéseként kimutatták, hogy az amygdala elvesztésével járó temporális lobektómiás betegeknél károsodott a félelemmel kondicionált riasztás . Ezek az eredmények együttesen azt jelzik, hogy az amygdala kiterjedt szerepet játszik a félelemválasz szabályozásában emberekben és állatokban egyaránt.
Úgy tűnik, hogy a poszttraumás stressz zavar (PTSD) egyesíti mind a súlyos stresszre való reagálás, mind a fokozott kondicionált félelem, illetve a kondicionált félelem kioltására vagy gátlására való képtelenség aspektusait. Figyelemre méltó, hogy számos neuroimaging vizsgálat kimutatta, hogy a PTSD-ben szenvedő betegek nagyobb amygdala-aktivációval rendelkeznek a kontrollokhoz képest . A harci szkripteket és képeket használó PET-vizsgálatok, valamint a harci hangokat fehér zajjal összehasonlító egyszeri protonemissziós tomográfiás (SPECT) vizsgálatok mind nagyobb amygdala-aktivációt találtak a PTSD-ben szenvedő személyeknél. Hasonlóképpen, a közelmúltban végzett fMRI-vizsgálatok azt találták, hogy még a traumával kapcsolatos szavak bemutatása is növeli az amygala aktivációját a PTSD-kohorszokban . Figyelemre méltó, hogy ez a fokozott félelemválasz túlmutat a trauma-specifikus képeken, a félelemmel teli arcok jobban aktiválják az amygdala-t a PTSD-s alanyoknál, mint a kontrolloknál . Ezek és más, a PTSD neurális szubsztrátjait vizsgáló klinikai adatok arra utalnak, hogy a PTSD a fokozott stresszreakció rendellenessége, amely a félelem és annak gátlásának diszregulációjával párosul.
A PTSD számos rágcsálómodellje kombinálja a krónikus vagy akut stresszt a félelem kondicionálásával . Azonban még nincs konszenzus a különböző modellrendszerek némelyikének relatív érvényességéről és specifikusságáról. A tudományterület egyik folyamatos és kritikusan fontos kérdése, hogy az akut és krónikus stressz hogyan szabályozza a félelemkondicionálást. Nevezetesen, a krónikus stressz és a krónikus, kiszámíthatatlan stresszből származó szorongással kapcsolatos viselkedésről úgy gondolják, hogy inkább a stria terminalis ágyékmagjában (BNST), mint az amygdala működésével függ össze . A BNST számos projekciós célpontot oszt meg az amygdala magjaival, és kölcsönös kapcsolatokkal rendelkezik az amygdalával. A BNST működésének és projekcióinak áttekintése nem tartozik e kommentár tárgykörébe, de lásd a közelmúltban megjelent áttekintést . Bár a jelenlegi tanulmányok keretében nem vizsgálták, a BNST szerepe a stresszel kapcsolatos fenotípusokban minden bizonnyal a jövőbeni vizsgálat aktív érdeklődésre számot tartó terület.
A Rosenkranz és munkatársai új munkája, a “Chronic stress and amygdala neuronal dysfunction” közvetlenül foglalkozik azzal, hogy a krónikus stressz hogyan léphet kölcsönhatásba az amygdala működésével és az amygdalával kapcsolatos viselkedésekkel. Először is bizonyítják, hogy a krónikus stressz növeli a félelmet, amit a kondicionált fagyasztással mérnek – az amygdala által közvetített félelem robusztus és könnyen számszerűsíthető leolvasása. Az amigdala akut szeletpreparátumának elektrofiziológiai vizsgálatával aztán bizonyítják, hogy ugyanez a krónikus stresszeljárás fokozza a neurális ingerlékenységet az LA áramkörökön belül. Miután kimutatták a krónikus stressz amygdala-aktivitás közötti összefüggést, megvizsgálják az e hatás hátterében álló lehetséges molekuláris mechanizmusokat, és megállapítják, hogy a krónikus stressz csökkenti az akciós potenciálok tüzelésének egy specifikus kálium (K+) csatorna-függő szabályozását. Mivel a K+ csatornák normális esetben gátló hatásúak, és az akciós potenciált követően a neuronális membrán hiperpolarizálását szolgálják, a K+ csatorna gátlásának csökkenése hatékonyan elősegíti az LA gerjeszthetőségét. Ezek az érdekes eredmények együttesen arra utalnak, hogy a krónikus stressz növeli az érzelmi válaszokat, beleértve a félelem- és szorongásos válaszokat, részben az amygdala neuronjainak gerjeszthetőségére gyakorolt helyi hatásokon keresztül, amelyeket a K+ csatornák működése közvetít. Ezek az amygdalán belüli helyi hatások valószínűleg túlaktív félelemmel és szorongással kapcsolatos áramkörhöz vezetnek, és csökkentik a félelem gátlásában részt vevő más területek, pl. a hippokampusz és a mediális prefrontális kéreg amygdala kimenetének csillapítására való képességét.
Egy másik nagy jelentőségű kérdés, hogy az egyes amygdala régiók hogyan közvetíthetik differenciálisan az egyes félelemmel kapcsolatos viselkedési kimeneteket. Például a pavlovi kondicionált félelemválaszok egy sor védekező viselkedést támogatnak, mint például a lefagyás, a félelem-potenciált ijedtség, az agresszió és az elkerülés. Az aktív elkerülés, bár néha káros (mivel az elkerülés akadályozhatja a félelem kioltását), védelmet is jelenthet. Ezeket a kérdéseket vizsgálja Lazaro-Munoz és munkatársai “Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes” című tanulmánya. Megállapítják, hogy az LA és a BA kritikus szerepet játszik az instrumentális elkerülés tanulásának elsajátításában, de a CeA nem. Számos ismétlés után a jól betanított aktív elkerülő válaszok LA- és BA-függetlenné válnak, miközben továbbra is CeA-függetlenek maradnak. A CeA sérülése megszüntette a fagyasztást és megmentette az elkerülő viselkedést. Ez arra utal, hogy az ép CeA valójában korlátozza az elkerülő viselkedést, valószínűleg azáltal, hogy olyan Pavlovi válaszokat indukál, mint a fagyasztás, amelyek versenyeznek az aktív elkerüléssel. Eredményeik együttesen megerősítik azokat a korábbi megfigyeléseket, amelyek szerint a félelem több lehetséges viselkedési eredményt aktivál. Azt javasolják, hogy különösen az aktív elkerülés vezethet kevésbé hosszú távú negatív stresszhatásokhoz, és így bizonyos esetekben aktív és produktív megküzdési stílusként szolgálhat azáltal, hogy minimalizálja a félelmet és stresszt kiváltó ingereknek való újbóli kitettséget a reaktív és passzív védekező viselkedésekhez, például a fagyasztáshoz képest. Bár még korai lenne tudni, hogy ez mennyire párhuzamos az embereknél, felmerül a kérdés, hogy a félelemmel és szorongással való “lefagyasztás” pszichológiai érzése hasonlóan passzív és krónikus stresszt kiváltó folyamat-e, mint a fizikai lefagyasztás a rágcsálóknál. Ha igen, akkor az alternatív megküzdési megközelítések, például az aktív elkerülés és más aktív megküzdési stratégiák bevonása – valószínűleg az amygdalával kölcsönhatásban álló agykérgi és más területeken keresztül – valószínűleg csökkent stresszaktivációhoz és jobb pszichológiai funkciókhoz vezet.
Összefoglalva, most már évtizedek óta vizsgálják az amygdala működési mechanizmusait, és azt, hogy ezek a funkciók, az ismert kimeneti útvonalakkal párosulva hogyan közvetíthetik az érzelmekkel kapcsolatos viselkedést. Az idegtudománynak ez a területe gyorsan fejlődött, és jelentős transzlációs felismeréseket hordoz magában, mivel az emlős amygdala és számos kapcsolata magas fokú konzerváltságot mutat a fajok között. Így az itt vázolt új tanulmányok, amelyek ötvözik az idegi áramköröket, a neurofiziológiát, a molekuláris biológiát és a viselkedést, különösen meggyőzőek. Izgalmas időket élünk, és remélhetőleg az amygdala szempontjából releváns pályák folyamatos funkcionális boncolása a preklinikai és klinikai vizsgálatokban elősegíti annak egyre részletesebb tisztázását, hogy az idegi áramkörök hogyan hozzák létre és modulálják a viselkedést. Az ilyen munka révén új és erőteljes megelőzési és kezelési stratégiák kerülhetnek közelebb ahhoz, hogy segítsenek a legyengítő félelemmel és stresszel kapcsolatos pszichopatológiában szenvedőknek.