La nicotina promueve la carcinogénesis pancreática al interrumpir las vías de señalización y transcripción para causar la desdiferenciación de las células acinares, informan los investigadores en el número de noviembre de Gastroenterology.
Una cuarta parte de todas las muertes por adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se asocia al consumo de tabaco, y fumar mucho aumenta el riesgo de PDAC 6 veces.
Aunque los fumadores desarrollan PDAC con más frecuencia y unos 15 años antes que los no fumadores, sus tumores contienen las mismas mutaciones. Por lo tanto, el tabaquismo podría promover la carcinogénesis pancreática por mecanismos que van más allá de la mutagénesis.
Patrick C. Hermann et al. estudiaron los efectos de la nicotina en la carcinogénesis en ratones propensos a los tumores pancreáticos. A los ratones Ela-KRAS y KPC, que expresan formas oncogénicas de KRAS en las células pancreáticas, se les administró nicotina durante un máximo de 86 semanas para producir niveles sanguíneos comparables a los de los fumadores intermedios.
Aunque no se produjeron cambios significativos en el peso corporal de los ratones que fueron frente a los que no fueron expuestos a la nicotina, los ratones a los que se les administró nicotina presentaron graves cambios morfológicos en el páncreas. Las áreas de neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN), metaplasia acinar a ductal y atrofia aumentaron significativamente en los ratones expuestos a la nicotina en comparación con los controles, y las células ductales de las PanIN tenían una mayor actividad proliferativa.
Los autores no encontraron lesiones neoplásicas en los ratones sin mutaciones de KRAS expuestos a la nicotina, lo que apoya el concepto de que la nicotina en sí misma no es cancerígena.
Sin embargo, los niveles de los factores de transcripción GATA6 y MIST1 disminuyeron tras 86 semanas de exposición a la nicotina. También se produjo una fuerte disminución de la expresión de los genes acinares, de la granularidad acinar y de la producción de enzimas, lo que indica una pérdida de la diferenciación acinar.
Los autores continuaron demostrando que la nicotina reprimía la actividad del promotor de Gata6 en las células acinares mediante la activación de la señalización AKT-ERK a MYC.
Hermann et al. concluyen que la nicotina suprime el regulador del destino acinar GATA6, y posteriormente otros factores de transcripción como MIST1, lo que provoca la pérdida de células acinares pancreáticas y el aumento de la plasticidad celular y la actividad de los progenitores.
Proponen que esta desdiferenciación del compartimento acinar inducida por la nicotina hace que las células sean más susceptibles a la transformación oncogénica por el KRAS oncogénico, o en combinación con la pérdida de actividad del TP53 (ver figura).
Hermann et al. afirman que es importante señalar que la nicotina también puede aumentar la actividad del KRAS oncogénico, pero sólo cuando los niveles de GATA6 son bajos.
Se ha informado de que la metformina reduce el riesgo de cáncer de páncreas e inhibe varios de los mecanismos necesarios para los efectos de la nicotina. Hermann et al. también demostraron que los efectos inducidos por la nicotina podían ser contrarrestados por la metformina. Llegaron a la conclusión de que, al promover la diferenciación de las células acinares, la metformina contrarresta los efectos de las sustancias nocivas del medio ambiente al promover el compromiso y la diferenciación acinar.
La nicotina contribuyó no sólo a las primeras etapas de la carcinogénesis pancreática, sino también a la progresión de los tumores en las últimas etapas. Aumentó la agresividad de los tumores establecidos, indujo la transición epitelial-mesenquimal y aumentó el número de células cancerosas circulantes y su diseminación al hígado. La nicotina indujo a las células pancreáticas a adquirir patrones de expresión genética y características funcionales de las células madre cancerosas.
En un editorial, Moorthy P. Ponnusamy y Surinder K. Batra añaden que la nicotina altera las funciones de las células cancerosas, aumentando la proliferación y sus actividades angiogénicas. La nicotina y la cotinina, el derivado metabólico de la nicotina, pueden detectarse en el páncreas de animales expuestos al humo del tabaco. Un estudio anterior demostró que la nicotina aumentaba la mucina MUC4 en las células de cáncer de páncreas mediante la activación del receptor nicotínico α-7 (α7nAChR), señalizando a través de JAK2-STAT3 para promover la metástasis.
Hermann et al. afirman que sus últimos hallazgos proporcionan una fuerte justificación para eliminar la ingesta de nicotina, ya que es el principal factor de riesgo de PDAC, y para diseñar regímenes de tratamiento basados en la metformina para los pacientes con alto riesgo de PDAC.