Oktober 2020 Ausgabe
Probiotika und Immungesundheit
von Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, Nr. 8, S. 30
Sind wir der Wissenschaft voraus?
Die Erforschung der Rolle der Darmmikrobiota für die menschliche Gesundheit ist ein sich schnell entwickelnder Bereich der Wissenschaft. Der Gastrointestinaltrakt ist die größte Schnittstelle zwischen uns und unserer äußeren Umgebung, und die meisten unserer Immunzellen befinden sich in der Wand unseres Dickdarms. Dies wirft natürlich die Frage auf, welche Rolle Probiotika für die Funktion des Immunsystems spielen.
Probiotika – lebende Mikroorganismen, die, wenn sie in ausreichender Menge verabreicht werden, ihrem Wirt einen gesundheitlichen Nutzen bringen – verbessern nachweislich Aspekte der Darmgesundheit, so dass es eine logische Annahme zu sein scheint, dass Probiotika unsere Immungesundheit verbessern können. Tatsächlich wird immer wieder behauptet, dass Probiotika die Gesundheit des Immunsystems unterstützen, aber sind diese Behauptungen auch wissenschaftlich untermauert?
Darm-Mikrobiota und Immunität
Die menschliche Darm-Mikrobiota – eine Population von schätzungsweise 100 Billionen Mikroorganismen, die in unserem Darm leben – bietet uns bestimmte Vorteile, die unser Körper allein nicht hat, einschließlich der Resistenz gegen Infektionen und der Reifung unseres Immunsystems.1 Es ist bekannt, dass die Darm-Mikrobiota und das menschliche Immunsystem eine bidirektionale Beziehung haben: Unsere Darmmikrobiota entwickelt und reguliert unser komplexes Immunsystem, und im Gegenzug hält unser Immunsystem die symbiotische Beziehung zwischen uns und unserer mikrobiellen Gemeinschaft aufrecht.1-3
Um diese Beziehung aufrechtzuerhalten und das Gleichgewicht zwischen Immuntoleranz und Immunstimulation (Entzündung) zu erreichen, das für ein gesundes, gut funktionierendes Immunsystem entscheidend ist, müssen unsere Darmmikroben und unsere Immunzellen miteinander „reden“ können. Diese Kommunikation wird von der Gesundheit unserer Darmbarriere beeinflusst, die manchmal auch als „mukosale Firewall“ bezeichnet wird. 1,2
Integrität der Darmbarriere
Das Immunsystem baut die Darmbarriere auf und erhält sie aufrecht, die aus einer Kombination von Schleim, Darmepithelzellen, Immunglobulin A (IgA), antimikrobiellen Peptiden und anderen Immunzellen besteht. Diese Barriere erleichtert nicht nur die Kommunikation zwischen unserem Immunsystem und der Mikrobiota, sondern trägt auch dazu bei, die Darmmikrobiota zu schützen, indem sie im Darm gehalten wird.2
Die Schleimschicht schützt das Epithel vor Verdauungsenzymen und blockiert die Passage von Bakterien – was dazu beiträgt, sowohl Infektions- als auch Entzündungskrankheiten vorzubeugen – und ermöglicht gleichzeitig die Passage von Nährstoffen und Flüssigkeiten. Der Schleim besteht größtenteils aus Glykoproteinen, den so genannten Muzinen, die von Epithelzellen abgesondert werden.1,4
Zusammen bilden die Schleim- und die Epithelschicht eine physische Barriere zwischen Darmmikroben und der Lamina propria, einer dünnen Bindegewebsschicht, die verschiedene Immunzellen beherbergt.1,2,5 Die zellreiche Lamina propria enthält Lymphozyten – sowohl T-Zellen als auch IgA-absondernde B-Zellen -, Makrophagen, dendritische Zellen, Mastzellen und verschiedene weiße Blutkörperchen, die alle eine Rolle bei der Immunfunktion spielen.6,7
Pathogenantwort
Unsere Darmmikroben unterstützen die Gesundheit des Immunsystems, indem sie direkt mit pathogenen Mikroben interagieren – indem sie mit verschiedenen Mitteln eine unwirtliche Umgebung für sie schaffen – oder unser Immunsystem dazu anregen, diese Aufgabe zu übernehmen.1,2 Ein gesundes Immunsystem wiederum schützt die Darmmikrobiota, indem es pathogene Mikroben angreift und gleichzeitig Entzündungsreaktionen auf nicht-pathogene Fremdstoffe unterdrückt, die wir zu uns nehmen, einschließlich Nahrungsmittel.
Dies ist wichtig, weil unangemessene Immunreaktionen auf nicht-pathogene Bakterien oder Nahrungsbestandteile zu mehreren Darm- und Autoimmunerkrankungen beitragen, darunter Zöliakie, Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankungen und Nahrungsmittelallergien.1,2,4 Die Immunzellen, die in erster Linie für die Unterdrückung unangemessener Immunreaktionen verantwortlich sind, sind regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen), die sowohl in der Thymusdrüse als auch im Magen-Darm-Trakt gebildet werden.2
Kurzkettige Fettsäuren
Ein Weg zur Treg-Produktion führt über kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), die Nebenprodukte der mikrobiellen Fermentation von Kohlenhydraten sind. Die wichtigsten SCFAs sind Acetat, Butyrat und Propionat.
SCFAs senken den pH-Wert des Darms und tragen dazu bei, das Wachstum bestimmter pathogener Mikroben zu hemmen.8 Während SCFAs seit langem dafür bekannt sind, die Immunität zu regulieren, haben neuere Erkenntnisse gezeigt, dass sie die Sekretion von Zytokinen und die Bildung von Treg-Zellen im Darm anregen können.2,9 So kann Butyrat beispielsweise direkt die Sekretion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin 6 und 12 (IL-6 und IL-12) verringern und die Sekretion des entzündungshemmenden (immunregulierenden) Zytokins Interleukin 10 (IL-10) durch dendritische Zellen erhöhen. Darüber hinaus können sowohl Butyrat als auch Propionat dendritische Zellen dazu veranlassen, Treg-Zellen zu fördern.4
Die Fähigkeit von Darmmikroben, dendritische Zellen indirekt zu beeinflussen, ist wichtig, da dendritische Zellen auch als Botenstoffe zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem fungieren, entweder durch direkten Kontakt mit Immunzellen oder durch die Freisetzung von sowohl proinflammatorischen als auch anti-inflammatorischen Zytokinen.4
Die angeborene Immunität ist unser erstes Abwehrsystem, das schnell auf die Anwesenheit pathogener Mikroben reagiert und uns vor Infektionen schützt. Diese Frontlinie, zu der Neutrophile, Monozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK) gehören, ist bei der Erkennung und Bekämpfung von Krankheitserregern nicht spezifisch. Die adaptive Immunität hingegen entwickelt sich langsamer, zielt aber effektiver auf spezifische Krankheitserreger ab und verfügt über ein lang anhaltendes Schutzgedächtnis, das bei einem erneuten Auftreten von Krankheitserregern eine bessere Reaktion ermöglicht.
B- und T-Lymphozyten sind die wichtigsten Akteure des adaptiven Immunsystems. B-Zellen sezernieren Antikörper, und T-Zellen haben durch ihre Subtypen unterschiedliche Aufgaben: T-Helferzellen (Th- oder CD4+-Zellen) und zytotoxische T-Zellen (CD8+).
Probiotika und Immunität
Das ist es also, was unsere endogenen oder einheimischen Darmmikroben für unser Immunsystem tun können. Aber was ist mit probiotischen Bakterien und anderen Mikroben, die Menschen über Nahrungsergänzungsmittel, Lebensmittel und Getränke zu sich nehmen?
Ähnlich wie endogene Darmmikroben haben Probiotika nachweislich immunmodulatorische Eigenschaften auf direktem und indirektem Weg. Über direkte Wege können Probiotika die Aktivität von Makrophagen und NK-Zellen erhöhen oder die Sekretion von Immunglobulinen und Zytokinen modulieren. Auf indirektem Weg können Probiotika die Epithelbarriere des Darms verbessern, die Schleimsekretion verändern und erfolgreich mit pathogenen Bakterien konkurrieren und diese ausschließen.1
Direkte Mechanismen
Ähnlich wie die endogenen Darmmikroben können verschiedene Probiotika je nach ihrer Fähigkeit, Immun- und Nichtimmunzellen zu stimulieren oder zu regulieren, als entzündungsfördernd oder entzündungshemmend eingestuft werden.10 Im Idealfall wird das Immunsystem stimuliert, wenn es Krankheitserreger bekämpfen muss, und reguliert, wenn keine tatsächliche Bedrohung vorliegt.
Proinflammatorische probiotische Spezies induzieren IL-12 und NK-Zellen-Immunität und haben die Fähigkeit, gegen Infektionen und Krebszellen sowie gegen Allergien zu wirken.7,11,12 Entzündungshemmende Probiotika können die Produktion von IL-10 und Treg-Zellen induzieren,11 was das Risiko von Allergien, entzündlichen Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und anderen Entzündungsreaktionen verringern kann.12 Durch die Modulation der Immunantwort und die Induktion der Entwicklung von Treg-Zellen können Probiotika dazu beitragen, die intestinale Homöostase zu erhalten.10
Der Verzehr eines Stammes von Bifidobacteria infantis durch gesunde menschliche Probanden führte beispielsweise zu einem erhöhten Anteil an Treg-Zellen im Blut. Der Verzehr von B infantis bei Patienten mit Schuppenflechte, Personen mit chronischem Müdigkeitssyndrom und solchen mit Colitis ulcerosa führte zu einer Senkung der Serumwerte von proinflammatorischen Biomarkern wie dem C-reaktiven Protein, was möglicherweise auf eine erhöhte Anzahl von Treg-Zellen zurückzuführen ist.4
Bestimmte Probiotika, darunter mehrere Arten von Lactobacillus und Bifidobacterium, können NK-T-Zellen beeinflussen, eine Gruppe von Zellen, die sowohl Merkmale von T-Zellen als auch von NK-Zellen aufweisen und bei verschiedenen Aspekten der Immunität eine Rolle spielen. Die Folgen für den Menschen sind jedoch unklar.4,12 Diese Probiotika können auch die Produktion von IgA, IL-10, transformierendem Wachstumsfaktor beta und IL-6 in den Epithelzellen, der Schleimhaut und/oder der Lamina propria stimulieren.12
Indirekte Mechanismen
Die engen Verbindungen zwischen den Epithelzellen sind ein Schlüsselfaktor für die Integrität der Darmbarriere. Wenn die Proteine, aus denen die Tight Junctions bestehen, dysreguliert werden, wird die Darmbarriere beeinträchtigt, und es kann sich ein undichter Darm entwickeln.1,13 Verschiedene Nährstoffe können die Proteine der Tight Junctions regulieren, und einige Probiotika haben möglicherweise eine ähnliche Fähigkeit.1 So hat die Forschung gezeigt, dass mehrere spezifische probiotische Stämme, darunter E coli Nissle 1917, B infantis aus einem VSL#3-Cocktail und mehrere Lactobacillus-Stämme in der Lage waren, die Regulierung der Tight Junctions-Proteine positiv zu verändern. Die meisten Studien wurden an Tieren oder in Laboratorien durchgeführt, aber Lactobacillus plantarium hat positive Auswirkungen gezeigt, als es an menschlichen Probanden getestet wurde.1,6
Spezifische probiotische Bakterienstämme, einschließlich einiger aus der Lactobacillus-Familie, regulieren nachweislich die Muzin-Expression und regulieren somit indirekt das Immunsystem, indem sie eine gesunde Schleimschicht unterstützen. Die meisten der unterstützenden Studien wurden in vitro durchgeführt, wobei es einige Überschneidungen mit den probiotischen Stämmen gibt, die nachweislich zur Regulierung der Tight-Junction-Proteine beitragen. Einer dieser Stämme ist VSL#3.1,4
Außerdem können bestimmte probiotische Mikroben die Umwandlung von Vitamin A in Retinsäure durch dendritische Zellen – wichtig für die Gesundheit des Immunsystems – zumindest in vitro und in Tiermodellen induzieren, und Lactobacillus rhamnosus kann die Entwicklung eines dendritischen Enzyms induzieren, das wiederum die Entwicklung von Treg-Zellen in der Schleimhaut fördert.4
Wenn die körpereigenen Darmmikroben des Menschen in der Lage sind, alle funktionellen Nischen in der Mikrobiota zu besetzen, verdrängen sie effektiv alle pathogenen Bakterien. Wenn jedoch einige dieser Nischen offen bleiben, kann eine Ergänzung mit Probiotika diese Lücken möglicherweise füllen und die Invasion und Besiedlung durch pathogene Bakterien verhindern oder reduzieren.
Probiotika können auch das Darmmilieu verändern, indem sie SCFAs, Milchsäure, Bakteriozine (proteinbasierte Toxine, die von einer Bakterienart produziert werden, um das Wachstum eines eng verwandten Bakterienstamms zu hemmen), reaktive Sauerstoffspezies (die die Immunantwort der T-Zellen regulieren können) und andere Metaboliten produzieren, die das Wachstum pathogener Mikroben hemmen könnten.11,12 Da ausgewählte Probiotika vor pathogenen Bakterien schützen und dazu beitragen, das Überleben endogener Mikroben zu sichern, hat dies auch eine indirekte Wirkung auf die Immunfunktion. Mehrere Lactobacillus-Stämme wurden mit diesen Eigenschaften identifiziert.1
Probiotika und COVID-19
Während die „Stärkung der Immunität“ schon lange vor der Coronavirus-Pandemie von Interesse war, ist sie jetzt ein heiliger Gral. Bestimmte Probiotika verringern zwar nachweislich das Risiko von Virusinfektionen, aber man darf nicht vergessen, dass sie nicht speziell für die Vorbeugung oder Behandlung von COVID-19 untersucht wurden.
Bereits 2005 wurden in einer randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Interventionsstudie 479 gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis 67 Jahren mit täglichen Vitamin- und Mineralstoffpräparaten mit oder ohne bestimmte probiotische Laktobazillen- und Bifidobakterienstämme behandelt. Nach drei Monaten erholten sich die Teilnehmer, die die Probiotika erhielten, im Durchschnitt fast zwei Tage früher von der Erkältung und hatten weniger schwere Symptome. Die Probiotikagruppe wies auch einen größeren Anstieg der CD8+- und CD4+-Zellen auf.14
Eine Cochrane-Review aus dem Jahr 2015 zu randomisierten kontrollierten Studien, in denen Probiotika mit Placebo zur Vorbeugung von akuten Infektionen der oberen Atemwege verglichen wurden, kam zu dem Schluss, dass Probiotika besser als Placebo die Anzahl der Teilnehmer mit akuten URTI-Episoden und die durchschnittliche Dauer einer akuten URTI-Episode verringerten sowie den Antibiotikaverbrauch und erkältungsbedingte Schulabwesenheit reduzierten. Die Autoren sagen, dass dies darauf hindeutet, dass Probiotika bei der Vorbeugung von akuten Harnwegsinfekten vorteilhafter sein könnten als Placebos, mit dem Vorbehalt, dass die Qualität der verfügbaren Nachweise gering oder sehr gering war.15
Da einige oral verabreichte probiotische Stämme nachweislich die Häufigkeit und Schwere von viralen Harnwegsinfekten verringern, drängen einige Gesundheitsexperten darauf, dass sie bei COVID-19-Patienten eingesetzt werden, insbesondere da viele Medikamente eingesetzt werden, für die es nur wenige COVID-19-spezifische Daten gibt. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Regierung Versuche mit Probiotika ebenso wie Versuche mit Arzneimitteln finanzieren sollte.16
Andere Experten betonen jedoch, dass die Gründe für den Einsatz von Probiotika bei COVID-19 auf indirekten Beweisen beruhen. In einem im Juli in The Lancet Gastroenterology and Hepatology veröffentlichten Brief schreiben die Autoren: „Der blinde Einsatz herkömmlicher Probiotika bei COVID-19 wird nicht empfohlen, solange wir die Pathogenese von SARS-CoV-2 und seine Auswirkungen auf die Darmmikrobiota noch nicht besser verstehen. Es ist wahrscheinlich, dass ein neuartiger und gezielterer Ansatz zur Modulation der Darmmikrobiota als einer der therapeutischen Ansätze für COVID-19 und seine Komorbiditäten notwendig sein wird.“17
In einem Leitfaden zur Verwendung von Probiotika und Präbiotika bei COVID-19 weist der Vorstand der International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics erneut darauf hin, dass nicht alle Belege dafür, dass Probiotika die Häufigkeit und Dauer von Reizdarmsyndromen verringern können, von hoher Qualität sind und dass weitere Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen und den/die optimalen Stamm(e), Dosierungsschemata sowie Zeitpunkt und Dauer der Intervention zu bestimmen. „Außerdem wissen wir nicht, inwieweit diese Studien für COVID-19 relevant sind, da sich die Ergebnisse auf die Auswirkungen von Probiotika auf Infektionen der oberen Atemwege beziehen, während COVID-19 auch eine Infektion der unteren Atemwege und eine entzündliche Erkrankung ist“, schreiben sie. „Wir wiederholen, dass derzeit keine Probiotika oder Präbiotika zur Vorbeugung oder Behandlung von COVID-19 oder zur Hemmung des Wachstums von SARS-CoV-2 nachgewiesen wurden. „18
Future Directions
Das Feld der Immunologie schwenkt weg von einer lymphoiden Gewebe-zentrierten Sichtweise des Immunsystems und verstärkt die Forschung, um die Rolle der Mikrobiota besser zu verstehen. Bisher haben sich die meisten Studien über Probiotika jedoch auf die Auswirkungen auf den menschlichen Stoffwechsel und nicht auf die menschliche Immunantwort konzentriert.12
Es ist zwar klar, dass die Darmgesundheit eine wichtige Rolle bei der Funktion des Immunsystems spielt, aber es ist noch zu früh, Probiotika als Mittel zur Stärkung der Immunität zu empfehlen. Die Forschung hat gezeigt, dass Probiotika das Immunsystem über verschiedene Mechanismen beeinflussen, allerdings nur mit bestimmten Stämmen und nicht mit einer beliebigen probiotischen Ergänzung oder Joghurtmarke aus dem Regal. Der Nachweis einer Wirkung auf die Gesundheit des Immunsystems erfordert Studien mit spezifischen probiotischen Stämmen mit definierten immunologischen Endpunkten. Wenn beispielsweise nachgewiesen wird, dass ein bestimmter Laktobazillenstamm die Gesundheit des Immunsystems verbessert, können diese Ergebnisse nicht auf andere Probiotika oder Mikrobenstämme in fermentierten Lebensmitteln extrapoliert werden, die nicht speziell als probiotisch identifiziert wurden.
In diesem Bereich ist es für Verbraucher, Ernährungsberater und andere Gesundheitsdienstleister leicht, der Wissenschaft voraus zu sein und Maßnahmen zu ergreifen oder Empfehlungen auszusprechen, die nicht evidenzbasiert sind. Dies ist zwar ein spannendes wissenschaftliches Gebiet – und angesichts der Coronavirus-Pandemie ein Gebiet mit erhöhter Dringlichkeit -, aber es ist wichtig, Patienten und Verbrauchern den Unterschied zwischen dem Stand der Wissenschaft und der möglichen Entwicklung zu verdeutlichen.
„Die Komplexität dieses Themas liegt in der Tatsache begründet, dass man für die Behauptung, Probiotika könnten die Gesundheit des Immunsystems verbessern oder unterstützen, sowohl mechanistische Daten aus Humanstudien als auch klinische Endpunktdaten benötigt“, sagt Mary Ellen Sanders, PhD, Inhaberin von Dairy & Food Culture Technologies, einem probiotischen Beratungsunternehmen in Centennial, Colorado. „Es gibt viele Studien, die Auswirkungen auf vermeintlich positive Immunmarker zeigen, aber wenn es keine messbaren Auswirkungen auf einen aussagekräftigen klinischen Endpunkt gibt, wen interessiert das? Niemanden von uns interessiert es, ob die Aktivität unserer natürlichen Killerzellen erhöht ist. Uns interessiert, ob wir seltener krank werden oder schneller gesund werden.“
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, ist die Ernährungskolumnistin der Seattle Times, Inhaberin von Nutrition By Carrie und Autorin von Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
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18. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics board of directors. ISAPP stellt Leitlinien zur Verwendung von Probiotika und Präbiotika in Zeiten von COVID-19 bereit. Website der Internationalen Wissenschaftlichen Vereinigung für Probiotika und Präbiotika. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Veröffentlicht am 1. Mai 2020.