Oktober 2020 Udgave
Probiotika og immunforsvar
Af Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, nr. 8, s. 30
Er vi på forkant med videnskaben?
Forskning om tarmmikrobiotaens rolle for menneskers sundhed er et videnskabeligt område i hastig udvikling. Mave-tarmkanalen er den største grænseflade mellem os og vores eksterne miljø, og de fleste af vores immunceller befinder sig i væggen af vores tyktarm. Dette rejser naturligvis spørgsmål om probiotikas rolle i immunsystemets funktion.
Probiotika – levende mikroorganismer, der, når de indgives i tilstrækkelige mængder, giver en sundhedsfordel for deres vært – har vist sig at forbedre aspekter af tarmsundheden, så det virker som en logisk antagelse, at probiotika kan forbedre vores immunsundhed. Faktisk er der ingen mangel på påstande om, at probiotika understøtter immunforsvaret, men er disse påstande understøttet af videnskaben?
Tarm-mikrobiota og immunitet
Den menneskelige tarmmikrobiota – populationen af anslået 100 billioner mikroorganismer, der lever i vores tarme – giver os visse fordele, som vores krop ikke har af sig selv, herunder modstandsdygtighed over for infektioner og modning af vores immunsystem.1 Det er kendt, at tarmmikrobiotaen og det menneskelige immunsystem har et dobbeltrettet forhold: Vores tarmmikrobiota udvikler og regulerer vores komplekse immunsystem, og til gengæld opretholder vores immunsystem det symbiotiske forhold mellem os og vores mikrobielle samfund.1-3
For at opretholde dette forhold og opnå den balance mellem immuntolerance og immunstimulering (inflammation), som er nøglen til et sundt og velfungerende immunsystem, skal vores tarmmikrober og vores immunceller kunne “tale” med hinanden. Denne krydssnak påvirkes af vores tarmbarrieres sundhed, der undertiden kaldes “slimhindebrandmuren”.1,2
Tarmbarrierens integritet
Immunsystemet opbygger og vedligeholder tarmbarrieren, der består af en kombination af slim, tarmepitelceller, immunoglobulin A (IgA), antimikrobielle peptider og andre immunceller. Ud over at lette kommunikationen mellem vores immunsystem og mikrobiota hjælper denne barriere med at beskytte tarmens mikrobiota ved at holde den inde i tarmene.2
Slemlaget beskytter epitelet mod fordøjelsesenzymer og blokerer for passage af bakterier – hvilket hjælper med at forebygge både infektiøse og inflammatoriske sygdomme – samtidig med at det tillader passage af næringsstoffer og væsker. Slimet består for det meste af glykoproteiner kaldet muciner, som udskilles af epitelceller.1,4
Samlet set fungerer slim- og epitellagene som en fysisk barriere mellem tarmmikrober og lamina propria, et tyndt lag bindevæv, der huser flere immunceller.1,2,5 Den cellerige lamina propria indeholder lymfocytter – både T-celler og IgA-udskillende B-celler – makrofager, dendritiske celler, mastceller og forskellige hvide blodlegemer, som alle spiller en rolle i immunfunktionen.6,7
Patogen respons
Vores tarmmikrober understøtter immunforsvaret ved at interagere direkte med patogene mikrober – skabe et ugæstfrit miljø for dem på forskellige måder – eller ved at stimulere vores immunsystem til at gøre arbejdet.1,2 Til gengæld beskytter et sundt immunsystem tarmmikrobiotaen ved at angribe patogene mikrober og samtidig undertrykke inflammatoriske reaktioner på ikke-patogene fremmede stoffer, som vi indtager, herunder fødevarer.
Dette er vigtigt, fordi uhensigtsmæssige immunreaktioner på ikke-patogene bakterier eller kostkomponenter bidrager til flere tarm- og autoimmune sygdomme, herunder cøliaki, irritabel tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsygdom og fødevareallergi.1,2,4 De immunceller, der primært er ansvarlige for at undertrykke uhensigtsmæssige immunresponser, er regulatoriske T-celler (Treg-celler), som dannes fra både thymuskirtlen og mave-tarmkanalen.2
Kortkædede fedtsyrer
En vej til Treg-produktion er via kortkædede fedtsyrer (SCFA’er), som er biprodukter fra mikrobiel fermentering af kulhydrater. De primære SCFA’er er acetat, butyrat og propionat.
SCFA’er sænker pH-værdien i tarmen og bidrager til at hæmme væksten af visse patogene mikrober.8 Mens SCFA’er længe har været kendt for at hjælpe med at regulere immuniteten, har nyere dokumentation vist, at de kan inducere sekretion af cytokiner og dannelse af Treg-celler i tarmene.2,9 For eksempel kan butyrat direkte mindske sekretionen af proinflammatoriske cytokiner interleukin 6 og 12 (IL-6 og IL-12) og øge sekretionen af antiinflammatorisk (immunoregulerende) cytokin interleukin 10 (IL-10) af dendritiske celler. Desuden kan både butyrat og propionat få dendritiske celler til at fremme Treg-celler.4
Den evne, som tarmmikroberne har til indirekte at påvirke dendritiske celler, er vigtig, fordi dendritiske celler også fungerer som budbringere mellem det medfødte og det adaptive immunsystem, enten ved direkte kontakt med immunceller eller ved frigivelse af både proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner.4
Innate immunitet er vores frontlinjeforsvarssystem, der reagerer hurtigt på tilstedeværelsen af patogene mikrober og beskytter os mod infektioner. Denne frontlinje, som omfatter neutrofile, monocytter, makrofager og naturlige dræberceller (NK-celler), er ikke specifik i forhold til at genkende og målrette patogener. Adaptiv immunitet udvikles derimod langsommere, men den er mere effektivt rettet mod specifikke patogener og har en langvarig beskyttende hukommelse, hvilket muliggør en bedre reaktion, når patogenerne mødes igen.
B- og T-lymfocytceller er de primære aktører i det adaptive immunforsvar. B-celler udskiller antistoffer, og T-celler har forskellige roller gennem deres subtyper: T-hjælperceller (Th- eller CD4+-celler) og cytotoksiske T-celler (CD8+).
Probiotika og immunitet
Så det er, hvad vores endogene – eller indfødte – tarmmikrober kan gøre for vores immunforsvar. Men hvad med probiotiske bakterier og andre mikrober, som folk indtager gennem kosttilskud, fødevarer og drikkevarer?
I lighed med endogene tarmmikrober har probiotika vist sig at have immunmodulerende egenskaber gennem direkte og indirekte veje. Gennem direkte veje kan probiotika øge aktiviteten af makrofager og NK-celler eller modulere sekretionen af immunoglobuliner og cytokiner. Gennem indirekte veje kan probiotika forbedre tarmepitelbarrieren, ændre slimsekretionen og med succes konkurrere med og udelukke patogene bakterier.1
Direkte mekanismer
I lighed med endogene tarmmikrober kan forskellige probiotika klassificeres som proinflammatoriske eller antiinflammatoriske, alt efter deres evne til at stimulere eller regulere immunceller og ikke-immune celler.10 Ideelt set stimuleres immunsystemet, når det skal bekæmpe patogener, og reguleres, når der ikke er nogen egentlig trussel.
Proinflammatoriske probiotiske arter inducerer IL-12 og NK-celleimmunitet og har evnen til at virke mod infektioner og kræftceller samt mod allergier.7,11,12 Antiinflammatoriske probiotika kan inducere IL-10 og Treg-produktion,11 hvilket kan mindske risikoen for allergi, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmune sygdomme og andre inflammatoriske reaktioner.12 Ved at modulere immunresponset og inducere udviklingen af Treg-celler kan probiotika bidrage til at bevare tarmens homøostase.10
For eksempel resulterede indtagelse af en stamme af Bifidobacteria infantis hos raske frivillige mennesker i en øget andel af Treg-celler i blodet. Forbrug af B infantis hos patienter med psoriasis, personer med kronisk træthedssyndrom og personer med colitis ulcerosa oplevede reducerede niveauer af proinflammatoriske biomarkører i serum, såsom C-reaktivt protein, hvilket muligvis var medieret af et øget antal Treg-celler.4
Visse probiotika, herunder flere arter af Lactobacillus og Bifidobacterium, kan påvirke NK T-celler, en gruppe af celler, som deler egenskaber med både T-celler og NK-celler og spiller en rolle i flere aspekter af immunitet. Konsekvenserne af dette hos mennesker er dog uklare.4,12 Disse probiotika kan også stimulere produktionen af IgA, IL-10, transformerende vækstfaktor beta og IL-6 i epitelcellerne, slimhinden og/eller lamina propria.12
Indirekte mekanismer
De tætte forbindelser mellem epitelcellerne er en nøglefaktor for tarmbarrierens integritet. Når de proteiner, der udgør de tætte junctions, bliver dysreguleret, er tarmbarrieren kompromitteret, og der kan udvikles utæt tarm.1,13 Forskellige næringsstoffer kan regulere tætte junction-proteiner, og nogle probiotika kan have en lignende evne.1 For eksempel har forskning vist, at flere specifikke probiotiske stammer, herunder E coli Nissle 1917, B infantis fra en VSL#3-cocktail og flere Lactobacillus-stammer var i stand til at ændre reguleringen af tætte junction-proteiner i positiv retning. De fleste undersøgelser blev udført på dyr eller i laboratoriemiljøer, men Lactobacillus plantarium har vist positive effekter, når de er blevet testet på mennesker.1,6
Specifikke probiotiske bakteriestammer, herunder nogle fra Lactobacillus-familien, har vist sig at regulere mucin-ekspressionen og dermed indirekte regulere immunsystemet ved at understøtte et sundt slimhinde-lag. De fleste af de understøttende undersøgelser har været in vitro, med et vist overlap med de probiotiske stammer, der er vist at bidrage til at regulere tight junction-proteiner. En af disse er VSL#3.1,4
Dertil kommer, at visse probiotiske mikrober kan inducere metabolisme af vitamin A til retinsyre af dendritiske celler – vigtigt for immunforsvaret – i det mindste i in vitro og dyremodeller, og Lactobacillus rhamnosus kan inducere udvikling af et dendritisk enzym, som igen inducerer udvikling af Treg-celler i slimhinden4 .
Når menneskets endogene tarmmikrober er i stand til at besætte alle funktionelle nicher i mikrobiotaen, fortrænger de effektivt eventuelle patogene bakterier. Men når nogle af disse nicher står åbne, kan et supplement med probiotika potentielt udfylde disse tomrum og forhindre eller reducere invasion og kolonisering af patogene bakterier.
Probiotika kan også ændre tarmmiljøet ved at producere SCFA’er, mælkesyre, bakteriociner (proteinbaserede toksiner produceret af en bakterieart for at hæmme væksten af en nært beslægtet bakteriestamme), reaktive oxygenarter (som kan regulere T-celle immunsvaret) og andre metabolitter, som kan hæmme væksten af patogene mikrober.11,12 Da udvalgte probiotika beskytter mod patogene bakterier og bidrager til at sikre overlevelsen af endogene mikrober, har dette også en indirekte virkning på immunfunktionen. Flere Lactobacillus-stammer er blevet identificeret som havende disse egenskaber.1
Probiotika og COVID-19
Mens “styrkelse af immuniteten” var af interesse længe før coronavirus-pandemien ramte, er det nu en hellig gral. Mens visse probiotika har vist sig at reducere risikoen for virusinfektioner, er det vigtigt at huske, at de ikke er blevet undersøgt specifikt med henblik på forebyggelse eller behandling af COVID-19.
Tilbage i 2005 supplerede en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret interventionsundersøgelse 479 raske voksne i alderen 18 til 67 år med daglige vitamin- og mineraltilskud med eller uden specifikke probiotiske lactobacilli- og bifidobakteriestammer. Efter tre måneder, når man så på forekomsten af forkølelse, blev deltagerne, der fik probiotika, i gennemsnit næsten to dage tidligere raske og havde mindre alvorlige symptomer. Probiotikagruppen havde også større stigninger i CD8+ og CD4+ celler.14
En Cochrane-gennemgang fra 2015 af randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede probiotika med placebo til forebyggelse af akutte infektioner i de øvre luftveje (URTI), konkluderede, at probiotika var bedre end placebo til at reducere antallet af deltagere, der oplevede episoder af akutte URTI og den gennemsnitlige varighed af en episode af akut URTI, samt til at reducere antibiotikaforbruget og forkølelsesrelateret skolefravær. Forfatterne siger, at dette tyder på, at probiotika kan være mere gavnlige end placebo til forebyggelse af akutte URTI’er, med det forbehold, at kvaliteten af den tilgængelige evidens var lav eller meget lav.15
I betragtning af, at nogle oralt indgivne probiotiske stammer har vist sig at reducere forekomsten og sværhedsgraden af virale URTI’er, presser nogle folkesundhedseksperter på for at få dem anvendt til COVID-19-patienter, især da der anvendes mange lægemidler, som kun har få data specifikt for COVID-19. Det er også blevet foreslået, at regeringen bør finansiere probiotikaforsøg såvel som lægemiddelforsøg.16
Andre eksperter understreger imidlertid, at begrundelsen for at anvende probiotika i COVID-19 er afledt af indirekte beviser. I et brev fra juli i The Lancet Gastroenterology and Hepatology skrev forfatterne: “Blind brug af konventionelle probiotika til COVID-19 anbefales ikke, før vi har en yderligere forståelse af patogenesen af SARS-CoV-2 og dens virkning på tarmmikrobiotaen. Det er sandsynligt, at det vil være nødvendigt med en ny og mere målrettet tilgang til modulering af tarmmikrobiota som en af de terapeutiske tilgange til COVID-19 og dens komorbiditeter.”17
I et vejledende dokument om brugen af probiotika og præbiotika i forbindelse med COVID-19 gentager bestyrelsen for International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, at ikke al dokumentation for, at probiotika kan reducere forekomsten og varigheden af URTI’er, er af høj kvalitet, og at der er behov for flere forsøg for at bekræfte disse resultater samt bestemme den optimale stamme(r), doseringsregimer samt tidspunkt og varighed af interventionen. “Endvidere ved vi ikke, hvor relevante disse undersøgelser er for COVID-19, da resultaterne er for probiotiske virkninger på infektioner i de øvre luftveje, mens COVID-19 også er en infektion i de nedre luftveje og en inflammatorisk sygdom,” skrev de. “Vi gentager, at der i øjeblikket ikke er vist nogen probiotika eller præbiotika til at forebygge eller behandle COVID-19 eller hæmme væksten af SARS-CoV-2. “18
Fremtidige retninger
Feltet immunologi er ved at dreje væk fra en lymfoidvævscentreret opfattelse af immunsystemet og øger forskningen for yderligere at forstå mikrobiotaens rolle. Hidtil har de fleste undersøgelser af probiotika imidlertid fokuseret på virkningerne på det menneskelige stofskifte og ikke på det menneskelige immunforsvar.12
Selv om det er klart, at tarmsundhed spiller en vigtig rolle for immunsystemets funktion, er det for tidligt at anbefale probiotika som et middel til at forbedre immunforsvaret. Forskning har vist, at probiotika har immunsystem-modulerende aktivitet gennem forskellige mekanismer, men det er med specifikke stammer, ikke bare med et tilfældigt probiotikatilskud fra hylden eller et yoghurtmærke. For at påvise en effekt på immunforsvaret er det nødvendigt med undersøgelser af specifikke probiotiske stammer med definerede immunologiske endepunkter. Hvis f.eks. en specifik stamme af lactobaciller viser sig at forbedre immunforsvaret, kan disse resultater ikke ekstrapoleres til andre probiotika eller stammer af mikrober i fermenterede fødevarer, der ikke specifikt er blevet identificeret som probiotiske.
Dette er et område, hvor det er let for forbrugere samt diætister og andre sundhedsplejersker at komme videnskaben i forkøbet og træffe foranstaltninger eller fremsætte anbefalinger, der ikke er evidensbaserede. Selv om dette er et spændende videnskabeligt område – og et område med øget hastende karakter på grund af coronavirus-pandemien – er det vigtigt at være i stand til at formulere forskellen mellem, hvor videnskaben er, og hvor den måske er på vej hen, over for patienter og forbrugere.
“Kompleksiteten i dette spørgsmål skyldes, at man for at kunne hævde, at probiotika kan forbedre eller støtte immunforsvaret, skal man både have mekanistiske data fra undersøgelser på mennesker og kliniske endepunktsdata”, siger Mary Ellen Sanders, PhD, ejer af Dairy & Food Culture Technologies, en probiotisk konsulentvirksomhed i Centennial, Colorado. “Der er mange undersøgelser, der viser effekt på det, der anses for at være positive immunmarkører, men hvis der ikke er en målbar effekt på et eller andet meningsfuldt klinisk endepunkt, hvem bekymrer sig så om det? Ingen af os er interesseret i, om vores naturlige dræbercelleaktivitet er øget. Vi er ligeglade med, om vi ikke er så tilbøjelige til at blive syge eller kan få det bedre hurtigere.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, er ernæringsklummeskribent for Seattle Times, ejer af Nutrition By Carrie og forfatter til Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Mikrobiotaens rolle i immunitet og inflammation. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. Mikrobiomet og den medfødte immunitet. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeabilitet – et nyt mål for sygdomsforebyggelse og terapi. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Aktivering af naturlige dræberceller af probiotika. For Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrat og andre kortkædede fedtsyrer som modulatorer af immunitet: Hvilken relevans for sundhed? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Immunmodulerende virkninger af probiotika på cytokinprofiler. Biomed Res Int. 2018;2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction proteiner og signalveje i kræft og inflammation: en funktionel crosstalk. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotika til forebyggelse af akutte infektioner i de øvre luftveje. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotika og COVID-19: én størrelse passer ikke til alle. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics bestyrelse. ISAPP giver vejledning om brug af probiotika og præbiotika i tiden for COVID-19. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics websted. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Offentliggjort 1. maj 2020.