October 2020 Issue
Probiotica en immuungezondheid
Door Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, P. 30
Lopen we vooruit op de wetenschap?
Onderzoek naar de rol van de darmmicrobiota in de menselijke gezondheid is een snel evoluerend gebied van de wetenschap. Het maagdarmkanaal is het grootste raakvlak tussen ons en onze externe omgeving, en de meeste van onze immuuncellen bevinden zich in de wand van onze dikke darm. Dit roept natuurlijk vragen op over de rol van probiotica in de werking van het immuunsysteem.
Probiotica – levende micro-organismen die, wanneer ze in voldoende hoeveelheden worden toegediend, een positief effect hebben op de gezondheid van hun gastheer – blijken aspecten van de darmgezondheid te verbeteren, dus het lijkt een logische aanname dat probiotica de gezondheid van ons immuunsysteem kunnen verbeteren. Er is geen gebrek aan beweringen dat probiotica het immuunsysteem ondersteunen, maar worden die beweringen wetenschappelijk onderbouwd?
Darmmicrobiota en immuniteit
De menselijke darmmicrobiota – een populatie van naar schatting 100 biljoen micro-organismen die in onze darmen leven – biedt ons bepaalde voordelen die ons lichaam niet alleen heeft, zoals weerstand tegen infecties en rijping van ons immuunsysteem.1 Het is bekend dat de darmmicrobiota en het menselijk immuunsysteem een tweerichtingsrelatie hebben: Onze darmmicrobiota ontwikkelt en reguleert ons complexe immuunsysteem, en in ruil daarvoor onderhoudt ons immuunsysteem de symbiotische relatie tussen ons en onze microbiële gemeenschap.1-3
Om deze relatie te onderhouden en het evenwicht te bereiken tussen immuuntolerantie en immuunstimulatie (ontsteking) dat de sleutel is tot een gezond, goed functionerend immuunsysteem, moeten onze darmmicroben en onze immuuncellen met elkaar kunnen “praten”. De gezondheid van onze darmbarrière, ook wel de “mucosale firewall” genoemd, is van invloed op deze “kruisspraak”. “1,2
Intestinale barrière-integriteit
Het immuunsysteem bouwt en onderhoudt de darmbarrière, die bestaat uit een combinatie van mucus, darmepitheelcellen, immunoglobuline A (IgA), antimicrobiële peptiden en andere immuuncellen. Naast het vergemakkelijken van de communicatie tussen ons immuunsysteem en de microbiota, helpt deze barrière de darmmicrobiota te beschermen door ze in de darmen te houden.2
De mucuslaag beschermt het epitheel tegen spijsverteringsenzymen en blokkeert de doorgang van bacteriën – wat zowel infectie- als ontstekingsziekten helpt voorkomen – terwijl het de doorgang van voedingsstoffen en vloeistoffen mogelijk maakt. Het slijm bestaat meestal uit glycoproteïnen, mucinen genoemd, die worden afgescheiden door epitheelcellen.1,4
Samen vormen de slijmlaag en de epitheellaag een fysieke barrière tussen darmmicroben en de lamina propria, een dunne laag bindweefsel waarin verschillende immuuncellen zijn ondergebracht.1,2,5 De celrijke lamina propria omvat lymfocyten – zowel T-cellen als IgA-secreterende B-cellen – macrofagen, dendritische cellen, mestcellen en verschillende witte bloedcellen, die allemaal een rol spelen in de immuunfunctie.6,7
Pathogene respons
Onze darmmicroben ondersteunen de gezondheid van ons immuunsysteem door directe interactie met pathogene microben – door op verschillende manieren een ongastvrije omgeving voor hen te creëren – of door ons immuunsysteem te stimuleren om dit werk te doen.1,2 Op zijn beurt beschermt een gezond immuunsysteem de darmmicrobiota door pathogene microben aan te vallen en tegelijkertijd ontstekingsreacties te onderdrukken op niet-pathogene lichaamsvreemde stoffen die we binnenkrijgen, waaronder voedsel.
Dit is belangrijk omdat ongepaste immuunreacties op niet-pathogene bacteriën of voedingscomponenten bijdragen aan verschillende darm- en auto-immuunziekten, waaronder coeliakie, prikkelbare darm syndroom, inflammatoire darmziekte, en voedselallergieën.1,2,4 De immuuncellen die in de eerste plaats verantwoordelijk zijn voor het onderdrukken van ongepaste immuunreacties zijn regulatoire T-cellen (Treg-cellen), die zowel uit de thymus als uit het maagdarmkanaal afkomstig zijn.2
Vetzuren met korte keten
Een van de routes naar Treg-productie is via vetzuren met korte keten (SCFA’s), die bijproducten zijn van microbiële fermentatie van koolhydraten. De primaire SCFA’s zijn acetaat, butyraat en propionaat.
SCFA’s verlagen de pH van de darm, waardoor de groei van bepaalde pathogene microben wordt geremd.8 Hoewel al lang bekend is dat SCFA’s de immuniteit helpen reguleren, is uit recenter bewijs gebleken dat ze de secretie van cytokinen en de aanmaak van Treg-cellen in de darmen kunnen induceren.2,9 Zo kan butyraat direct de secretie van ontstekingsbevorderende cytokines interleukine 6 en 12 (IL-6 en IL-12) verminderen en de secretie van ontstekingsremmende (immunoregulerende) cytokine interleukine 10 (IL-10) door dendritische cellen verhogen. Bovendien kunnen zowel butyraat als propionaat dendritische cellen aanzetten tot het bevorderen van Treg-cellen.4
Het vermogen van darmmicroben om dendritische cellen indirect te beïnvloeden is belangrijk omdat dendritische cellen ook fungeren als boodschappers tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem, hetzij door direct contact met immuuncellen, hetzij door afgifte van zowel proinflammatoire als anti-inflammatoire cytokines.4
De aangeboren immuniteit is ons eerstelijns afweersysteem, dat snel reageert op de aanwezigheid van pathogene microben en ons beschermt tegen infectie. Deze frontlinie, waartoe neutrofielen, monocyten, macrofagen en natural killer (NK)-cellen behoren, is niet specifiek in het herkennen en aanpakken van ziekteverwekkers. Adaptieve immuniteit daarentegen ontwikkelt zich langzamer, maar pakt specifieke ziekteverwekkers doeltreffender aan en heeft een langdurig beschermend geheugen, waardoor een betere reactie mogelijk is wanneer ziekteverwekkers opnieuw worden aangetroffen.
B- en T-lymfocytencellen zijn de belangrijkste spelers in het adaptieve immuunsysteem. B-cellen scheiden antilichamen af, en T-cellen hebben verschillende rollen door hun subtypes: T-helpercellen (Th of CD4+ cellen) en cytotoxische T-cellen (CD8+).
Probiotica en immuniteit
Dat is dus wat onze endogene – of inheemse – darmmicroben kunnen doen voor ons immuunsysteem. Maar hoe zit het met probiotische bacteriën en andere microben die mensen binnenkrijgen via supplementen, voedingsmiddelen en dranken?
Net als van endogene darmmicroben is van probiotica aangetoond dat ze immunomodulerende eigenschappen hebben via directe en indirecte paden. Via directe routes kunnen probiotica de activiteit van macrofagen en NK-cellen verhogen of de secretie van immunoglobulinen en cytokinen moduleren. Via indirecte routes kunnen probiotica de darmepitheliale barrière versterken, de slijmsecretie veranderen, en succesvol concurreren met pathogene bacteriën.1
Directe mechanismen
Gelijk aan endogene darmmicroben, kunnen verschillende probiotica worden geclassificeerd als pro-inflammatoir of anti-inflammatoir, afhankelijk van hun vermogen om immuun- en niet-immuuncellen te stimuleren of reguleren.10 Idealiter wordt het immuunsysteem gestimuleerd wanneer het moet vechten tegen ziekteverwekkers, en gereguleerd wanneer er geen daadwerkelijke dreiging is.
Proinflammatoire probioticasoorten induceren IL-12 en NK celimmuniteit, en hebben het vermogen om op te treden tegen infecties en kankercellen, en tegen allergieën.7,11,12 Anti-inflammatoire probiotica kunnen IL-10 en Treg productie induceren,11 wat het risico op allergie, inflammatoire darmziekten, auto-immuunziekten en andere ontstekingsreacties kan verminderen.12 Door de immuunrespons te moduleren en de ontwikkeling van Treg cellen te induceren, kunnen probiotica helpen de intestinale homeostase te bewaren.10
Bijvoorbeeld, consumptie van een stam Bifidobacteria infantis door gezonde menselijke vrijwilligers resulteerde in een verhoogd aandeel Treg cellen in het bloed. Bij consumptie van B infantis door patiënten met psoriasis, personen met het chronisch vermoeidheidssyndroom en personen met colitis ulcerosa werden verlaagde niveaus van serum pro-inflammatoire biomarkers zoals C-reactief proteïne waargenomen, wat mogelijk werd gemedieerd door verhoogde aantallen Treg cellen.4
Zekere probiotica, waaronder verschillende soorten Lactobacillus en Bifidobacterium, kunnen NK T-cellen beïnvloeden, een groep cellen die kenmerken van zowel T-cellen als NK-cellen gemeen hebben en een rol spelen bij verschillende aspecten van immuniteit. De gevolgen hiervan bij mensen zijn echter onduidelijk.4,12 Deze probiotica kunnen ook de productie stimuleren van IgA, IL-10, transformerende groeifactor beta, en IL-6 in de epitheelcellen, mucosa, en/of de lamina propria.12
Indirecte Mechanismen
De tight junctions tussen epitheelcellen zijn een sleutelfactor in de integriteit van de darmbarrière. Wanneer de eiwitten die de tight junctions vormen ontregeld raken, wordt de darmbarrière aangetast en kan een lekkende darm ontstaan.1,13 Verschillende nutriënten kunnen de tight junction-eiwitten reguleren, en sommige probiotica kunnen hetzelfde vermogen hebben.1 Onderzoek heeft bijvoorbeeld aangetoond dat verschillende specifieke probioticastammen, waaronder E coli Nissle 1917, B infantis uit een VSL#3-cocktail, en verschillende Lactobacillus-stammen in staat waren de regulatie van tight junction-eiwitten positief te beïnvloeden. De meeste studies werden uitgevoerd bij dieren of in laboratoria, maar Lactobacillus plantarium heeft positieve effecten laten zien bij tests op mensen.1,6
Van specifieke probiotische bacteriestammen, waaronder enkele uit de Lactobacillus-familie, is aangetoond dat ze de mucine-expressie reguleren, en daardoor indirect het immuunsysteem reguleren door een gezonde mucuslaag te ondersteunen. De meeste ondersteunende studies zijn in vitro uitgevoerd, met enige overlap met de probioticastammen waarvan is aangetoond dat ze helpen bij het reguleren van de tight junction-eiwitten. Een daarvan is VSL#3.1,4
Daarnaast kunnen bepaalde probiotische microben het metabolisme van vitamine A in retinoïnezuur door dendritische cellen induceren – belangrijk voor de gezondheid van het immuunsysteem – althans in vitro en diermodellen, en Lactobacillus rhamnosus kan de ontwikkeling induceren van een dendritisch enzym dat op zijn beurt de ontwikkeling induceert van mucosale Treg-cellen.4
Wanneer menselijke endogene darmmicroben in staat zijn alle functionele niches in de microbiota te bezetten, verdringen zij effectief alle pathogene bacteriën. Maar wanneer sommige van deze niches open blijven, kan suppletie met probiotica die leegtes mogelijk opvullen en invasie en kolonisatie door pathogene bacteriën voorkomen of verminderen.
Probiotica kunnen ook het darmmilieu veranderen door de productie van SCFA’s, melkzuur, bacteriocines (op eiwit gebaseerde toxinen die door een bacteriesoort worden geproduceerd om de groei van een nauw verwante bacteriestam te remmen), reactieve zuurstofsoorten (die de immuunrespons van T-cellen kunnen reguleren), en andere metabolieten, die de groei van pathogene microben kunnen remmen.11,12 Omdat geselecteerde probiotica beschermen tegen pathogene bacteriën en helpen bij het overleven van endogene microben, heeft dit ook een indirect effect op de immuunfunctie. Van diverse Lactobacillus-stammen is vastgesteld dat zij deze eigenschappen bezitten.1
Probiotica en COVID-19
Hoewel het “opkrikken van de immuniteit” al lang voor de coronavirus-pandemie in de belangstelling stond, is het nu een heilige graal. Hoewel van bepaalde probiotica is aangetoond dat ze het risico op virusinfecties verminderen, is het belangrijk om te onthouden dat ze niet specifiek zijn onderzocht voor de preventie of behandeling van COVID-19.
In 2005 werden in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde interventiestudie 479 gezonde volwassenen tussen 18 en 67 jaar dagelijks aangevuld met vitamine- en mineralensupplementen, al dan niet met specifieke probioticastammen van lactobacillen en bifidobacteriën. Na drie maanden waren de deelnemers die probiotica kregen gemiddeld twee dagen eerder hersteld van een verkoudheid en hadden ze minder last van de symptomen. De probioticagroep had ook een grotere toename in CD8+ en CD4+ cellen.14
Een Cochrane-review uit 2015 van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin probiotica werden vergeleken met placebo om acute infecties van de bovenste luchtwegen (URTI’s) te voorkomen, concludeerde dat probiotica beter waren dan placebo in het verminderen van het aantal deelnemers dat episodes van acute URTI doormaakte en de gemiddelde duur van een episode van acute URTI, en ook in het verminderen van antibioticagebruik en verkoudheidsgerelateerde schoolverzuim. De auteurs zeggen dat dit suggereert dat probiotica mogelijk gunstiger zijn dan placebo voor het voorkomen van acute URTI’s, met het voorbehoud dat de kwaliteit van het beschikbare bewijs laag of zeer laag was.15
Gezien het feit dat van sommige oraal toegediende probioticastammen is aangetoond dat ze de incidentie en ernst van virale URTI’s verminderen, dringen sommige volksgezondheidsdeskundigen erop aan dat ze worden gebruikt bij COVID-19-patiënten, vooral omdat er veel medicijnen worden ingezet waarover weinig specifieke gegevens voor COVID-19 beschikbaar zijn. Er is ook gesuggereerd dat de overheid zowel probiotica- als geneesmiddelenonderzoek zou moeten financieren.16
Andere deskundigen benadrukken echter dat de beweegreden voor het gebruik van probiotica in COVID-19 is afgeleid van indirect bewijs. In een brief van juli in The Lancet Gastroenterology and Hepatology schreven de auteurs: “Blind gebruik van conventionele probiotica voor COVID-19 wordt niet aanbevolen totdat we meer inzicht hebben in de pathogenese van SARS-CoV-2 en het effect ervan op de darmmicrobiota. Het is waarschijnlijk dat een nieuwe en meer gerichte benadering van modulatie van de darmmicrobiota als een van de therapeutische benaderingen van COVID-19 en zijn comorbiditeiten nodig zal zijn.”17
In een guidance document over het gebruik van probiotica en prebiotica voor COVID-19 herhaalt het bestuur van de International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics dat niet alle bewijs dat probiotica de incidentie en duur van URTI’s kunnen verminderen van hoge kwaliteit is, en dat er meer trials nodig zijn om deze bevindingen te bevestigen, evenals het bepalen van de optimale stam(men), doseringsschema’s, en tijd en duur van de interventie. “Verder weten we niet hoe relevant deze studies zijn voor COVID-19, omdat de uitkomsten betrekking hebben op de invloed van probiotica op infecties van de bovenste luchtwegen, terwijl COVID-19 ook een infectie van de onderste luchtwegen en een ontstekingsziekte is,” schreven ze. “Nogmaals, het is nog niet aangetoond dat probiotica of prebiotica COVID-19 kunnen voorkomen of behandelen, of de groei van SARS-CoV-2 kunnen remmen. “18
Toekomstige richtingen
De immunologie keert zich af van een lymfoïde weefsel-centrische visie op het immuunsysteem en er wordt meer onderzoek gedaan naar de rol van de microbiota. Tot nu toe hebben de meeste probioticastudies zich echter gericht op de effecten op de menselijke stofwisseling, niet op de menselijke immuunrespons.12
Hoewel het duidelijk is dat de gezondheid van het darmkanaal een belangrijke rol speelt in de werking van het immuunsysteem, is het nog te vroeg om probiotica aan te bevelen als een middel om de immuniteit te verbeteren. Onderzoek heeft aangetoond dat probiotica via verschillende mechanismen het immuunsysteem kunnen moduleren, maar dan wel met specifieke stammen, niet met een willekeurig probiotica-supplement of yoghurtmerk uit de winkel. Om een effect op de immuungezondheid aan te tonen, zijn studies met specifieke probioticastammen nodig, met gedefinieerde immunologische eindpunten. Als blijkt dat een specifieke stam van lactobacillen de immuungezondheid verbetert, kunnen de resultaten niet worden geëxtrapoleerd naar andere probiotica of stammen van microben in gefermenteerde levensmiddelen die niet specifiek als probioticum zijn aangemerkt.
Dit is een gebied waarop consumenten, maar ook diëtisten en andere zorgverleners, gemakkelijk op de wetenschap vooruitlopen en acties ondernemen of aanbevelingen doen die niet op bewijs zijn gebaseerd. Hoewel dit een opwindend gebied van de wetenschap is – en een met een verhoogde urgentie, gezien de coronavirus pandemie – is het belangrijk om aan patiënten en consumenten het verschil duidelijk te kunnen maken tussen waar de wetenschap staat en waar het misschien heen gaat.
“De complexiteit van deze kwestie ligt in het feit dat je, om te kunnen beweren dat probiotica de immuungezondheid kunnen verbeteren of ondersteunen, zowel mechanistische gegevens moet hebben, van menselijke studies, als klinische eindpuntgegevens,” zegt Mary Ellen Sanders, PhD, eigenaar van Dairy & Food Culture Technologies, een probiotica-adviesbureau in Centennial, Colorado. “Er zijn veel studies die een effect laten zien op wat wordt gezien als positieve immuunmarkers, maar wat maakt het uit, tenzij er een meetbaar effect is op een zinvol klinisch eindpunt? Het kan niemand van ons iets schelen of onze natural killer cell activiteit toeneemt. Het maakt ons wel uit of we minder snel ziek worden of sneller beter worden.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, is de voedingscolumnist van The Seattle Times, eigenaar van Nutrition By Carrie, en auteur van Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Rol van de microbiota in immuniteit en ontsteking. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Activation of natural killer cells by probiotics. Voor Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyraat en andere korte-keten vetzuren als modulatoren van immuniteit: welke relevantie voor de gezondheid? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Immunomodulerende effecten van probiotica op cytokineprofielen. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction proteins and signaling pathways in cancer and inflammation: a functional crosstalk. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotica voor het voorkomen van acute infecties van de bovenste luchtwegen. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotica en COVID-19: one size does not fit all. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics raad van bestuur. ISAPP geeft richtlijnen voor gebruik van probiotica en prebiotica ten tijde van COVID-19. Website van de International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Gepubliceerd op 1 mei 2020.