3. Diskussion
Mit der zunehmenden Verfügbarkeit von schnellen, genauen Tests für den Nachweis von hCG zur Diagnose einer Schwangerschaft und dem Einsatz einer frühen Ultraschalluntersuchung wird eine Molarschwangerschaft nun typischerweise im ersten Trimester entdeckt, bevor sich die klassischen klinischen Anzeichen und Symptome entwickeln (Lurain, 2010, Berkowitz et al., 2014). Ein Vergleich der klinischen Präsentation kompletter hydatidiformer Muttermale von 1988-1993 mit 1965-1975 am New England Trophoblastic Disease Center ergab einen Rückgang von vaginalen Blutungen (von 97 % auf 84 %), Hyperämie (von 26 % auf 8 %), Uterusgröße größer als Daten (von 51 % auf 28 %), Anämie (von 54 % auf 5 %), Präeklampsie (von 27 % auf 1,3 %), Hyperthyreose (von 7 % auf 0) und Atemnot (von 2 % auf 0). Dies war das Ergebnis einer früheren Ersttrimester-Diagnose, die zwischen den Studienzeiträumen von 47 % auf 84 % anstieg (Soto-Wright et al., 1995). Die Verzögerung der Diagnose einer Molarschwangerschaft bei unserer Patientin infolge eines falsch negativen Schwangerschaftstests aufgrund des „Hakeneffekts“ führte zu lebensbedrohlichen Komplikationen.
Der „Hakeneffekt“, der zu einem falsch negativen Schwangerschaftstest führt, kann bei hohen hCG-Werten auftreten, die typischerweise mit fortgeschrittenen Molarschwangerschaften verbunden sind (Yeung und Cheung, 2014, Mori und Lurain, 2015). Bei allen derzeit im Handel erhältlichen hCG-Tests handelt es sich um nichtkompetitive immunometrische Assays mit zwei Teststellen, die auch als „Sandwich“-Tests bekannt sind. Wenn hCG vorhanden ist, wird es durch den Fänger-Antikörper immobilisiert oder eingefangen und dann durch einen Tracer- oder Signal-Antikörper markiert. Infolgedessen verbinden sich hCG-Moleküle mit dem immobilisierten (Fänger-) und dem Tracer- (Signal-) Antikörper zu einem Sandwich (immobilisierter hCG-Tracer-Antikörper). Nach dem Abwaschen des überschüssigen Materials wird die Menge der nun immobilisierten Markierung gemessen, die direkt proportional zur Menge des hCG ist, das die Sandwiches miteinander verbindet. Der hCG-Spiegel in der Probe wird dann durch Vergleich der Menge des Tracersignals in der Probe mit einer Standard-hCG-Konzentrationskurve (Abb. 2A) ermittelt (Griffey et al, 2013).
Sandwich-Assay-Schema, das einen normal positiven hCG-Test (A) zeigt, bei dem das intakte hCG-Molekül sowohl von den fixierten als auch von den frei schwimmenden Antikörpern mit einem Reporter-Label erkannt wird, und einen falsch negativen hCG-Test aufgrund des Hook-Effekts (B), bei dem überschüssiges hCG sowohl die fixierten als auch die frei schwimmenden Antikörper sättigt und die Sandwichbildung verhindert (Griffey et al., 2013).
Bei sehr hohen hCG-Serumspiegeln, in der Regel über 500.000 mIU/mL, werden sowohl die Fänger- als auch die Tracer-Antikörper, die in den immunometrischen Tests verwendet werden, gleichzeitig gesättigt, was die Bindung der beiden zur Bildung eines Sandwichs verhindert. Da die nicht gesättigten Tracer-Antikörper mit dem überschüssigen Material weggewaschen werden, fällt der hCG-Test negativ aus (Abb. 2B) (Griffey et al., 2013). Die Empfindlichkeit der meisten hCG-Tests ist auf den normalen hCG-Schwangerschaftsbereich in der 8. bis 11. Woche von etwa 25.000 bis 250.000 mIU/ml eingestellt. Besteht der Verdacht auf eine trophoblastische Schwangerschaftserkrankung, die mit einem höheren hCG-Spiegel einhergeht, sollte dies dem Labor mitgeteilt werden, damit der hCG-Test an einer verdünnten Probe durchgeführt wird.
Der Schilddrüsensturm ist heute eine seltene, aber lebensbedrohliche Komplikation einer vollständigen Molarschwangerschaft. Unsere Patientin zeigte einige der klassischen Symptome einer klinischen Hyperthyreose mit Diaphorese, Herzklopfen, Dyspnoe, Übelkeit und Erbrechen sowie Ödemen, die auf ein Herzversagen hindeuten. Obwohl sie sowohl mit einem Schilddrüsenmedikament als auch mit einem Betablocker behandelt wurde, erlitt sie während der Molarenentfernung einen kardiovaskulären Kollaps, der eine Blutdruckunterstützung und eine längere mechanische Beatmung erforderlich machte. Nach Beseitigung des auslösenden Ereignisses – der Molarschwangerschaft – besserte sich ihr Zustand innerhalb weniger Tage rapide.
Die mit hydatidiformen Muttermalen verbundenen Symptome der Hyperthyreose werden durch die hohe Konzentration von hCG verursacht, das auf die TSH-Rezeptoren der Schilddrüse wirkt und die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen auslöst. Obwohl die übliche Potenz von hCG für TSH-Rezeptoren 4000-mal geringer ist als TSH, hat das von hydatidiformen Muttermalen produzierte hCG eine höhere thyreotrope Aktivität als hCG in einer normalen Schwangerschaft. Diese verstärkte thyreotrope Aktivität von hCG in Verbindung mit relativ hohen hCG-Spiegeln, in der Regel über 100.000 mIU/mL, erklärt die klinischen Manifestationen der Hyperthyreose, die bei einigen Patientinnen mit kompletter Molarschwangerschaft beobachtet werden (Walkington et al, 2011).
Zwillingsschwangerschaften mit einer kompletten Molarität und einem koexistierenden normalen Fötus, wie sie bei unserer Patientin auftraten, kommen schätzungsweise einmal pro 22.000 bis 100.000 Schwangerschaften vor und sind mit vermehrten geburtshilflichen Komplikationen wie Blutungen, Hyperämie, Präeklampsie und Hyperthyreose verbunden (Sebire et al., 2002). Dies hängt wahrscheinlich damit zusammen, dass Zwillingsmole/Fetus-Schwangerschaften in einem späteren Gestationsalter mit größeren Gebärmüttern und höheren hCG-Spiegeln diagnostiziert werden als komplette Einlingsmole-Schwangerschaften. Außerdem ist bei Patientinnen mit Zwillingsmole/Fetus-Schwangerschaften, bei denen medizinische oder geburtshilfliche Komplikationen auftreten, die Wahrscheinlichkeit höher, dass der Fötus stirbt. Es gibt jedoch widersprüchliche Daten darüber, ob Zwillingsschwangerschaften mit kompletter Mole und koexistierendem Fetus ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer postmolaren trophoblastischen Neoplasie aufweisen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Patientin mehrere Komplikationen einer Molarschwangerschaft aufwies: eine Zwillingsschwangerschaft mit kompletter Mole und normalem Fetus, eine lebensbedrohliche Hyperthyreose und ein falsch negativer Schwangerschaftstest. Zwillingsmole/Fetus-Schwangerschaften werden in der Regel in einem späteren Schwangerschaftsstadium diagnostiziert, was zu mehr geburtshilflichen Komplikationen, einer größeren Gebärmutter und hohen hCG-Werten führt. Die Verzögerung der Diagnose aufgrund eines falsch-negativen Schwangerschaftstests in Verbindung mit dem „Hakeneffekt“ führte bei unserer Patientin zu einem Schilddrüsensturm. Ein geschärftes Bewusstsein für die analytischen Grenzen von hCG-Immunoassays und die Ausübung des klinischen Urteilsvermögens auf der Grundlage der Symptome der Patientin, der körperlichen Untersuchung und anderer Labortests sind unerlässlich, um Fehldiagnosen mit anschließender falscher Behandlung zu vermeiden und die Ergebnisse für die Patientin zu verbessern.