Erfolgreiche Behandlung der Anti-GBM-Krankheit bei einem 5½-jährigen Mädchen

Einführung

Die Anti-GBM-Antikörper-Krankheit ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch eine rasch fortschreitende Glomerulonephritis mit halbmondförmigen Veränderungen gekennzeichnet ist, die die meisten Glomeruli betreffen. Sie ist definiert durch das Vorhandensein von Autoantikörpern, die gegen spezifische antigene Ziele innerhalb der glomerulären und/oder pulmonalen Basalmembran gerichtet sind. Diese Antikörper binden an die α-3-Kette des Typ-IV-Kollagens, das in diesen spezialisierten Membranen vorkommt. Sie ist bei 10-20 % der Patienten mit crescentrischer Glomerulonephritis die Ursache. Es wird vermutet, dass alle Altersgruppen betroffen sind, aber der Höhepunkt der Inzidenz liegt im dritten Jahrzehnt bei jungen Männern und ein zweiter Höhepunkt ist im sechsten und siebten Jahrzehnt, wobei Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Eine isolierte Nierenerkrankung tritt häufiger bei älteren Menschen auf. Obwohl eine rasch fortschreitende Glomerulonephritis im Kindesalter recht selten ist, haben wir bei einem 5½-jährigen Kind eine Anti-GBM-Krankheit beobachtet, die dank der Kombinationstherapie aus Dialyse, Plasmapherese, Glucocorticoid und gepulstem Cyclophosphamid einen ausgezeichneten Ausgang hatte.

Fall

Ein 5½-jähriges türkisches Mädchen, das über Fieber, Unwohlsein und Gelenkschmerzen klagte, wurde in ein örtliches Krankenhaus eingeliefert. Vor dem Auftreten dieser Symptome hatte sie wenig Appetit und hohes Fieber. Es bestand der Verdacht auf Typhus, und es wurde Sulbactam-Ampicillin verabreicht. Am 3. Tag der Behandlung hatte die Patientin einen kolafarbenen Urin entwickelt. Sie wurde wegen einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion von einem Krankenhaus in ein anderes verlegt. Bei der Aufnahme in unsere Universitätsklinik wurde sie einer Peritonealdialyse unterzogen und erhielt sechsmal hochdosiertes intravenöses Metilprednisolon und hochdosiertes Cyclophosphamid (500 mg/m 2 ). Sie nahm oral Prednison in einer Dosis von 60 mg/m 2 /Tag ein.

Die Anamnese und die Familienanamnese der Patientin waren unauffällig: Gerinnungsstörungen, Nierenerkrankungen, Hautausschlag, Husten, Hämoptysen, Arthralgien und Medikamente wurden verneint, außer bei Blutsverwandtschaft der Eltern. Bei der körperlichen Untersuchung wirkte die Patientin blass, hatte eine Körpertemperatur von 37,1 °C, eine Pulsfrequenz von 118/min und einen Blutdruck von 100/60 mmHg. Sie war oligoanurisch. Die Urinanalyse ergab Eiweiß 3 (+), Blut 3 (+), Sediment: zahlreiche dysmorphe rote Blutkörperchen und 5-10 weiße Blutkörperchen pro high power field. Ein vollständiges Blutbild ergab ein Hämoglobin von 5,2 g/dl, eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen von 26 400/mm 3 und Thrombozyten von 311 000/mm 3 . Die Erythrozytensedimentationsrate war mit 108 mm/h stark erhöht. Die Serumbiochemie ergab einen Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) von 52 mg/dl, Kreatinin 3,2 mg/dl, Natrium 131 mEq/l, Kalium 3,1 mEq/l, Chlorid 104 mEq/l, Albumin 3,1 g/dl und Calcium 9,6 mg/dl. Alkalische Phosphatase und Leberenzyme waren normal. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Lungenfunktionstests und Elektrokardiogramm waren normal. Die Nierensonographie zeigte echogene, normal große Nieren mit Verlust der kortiko-medullären Differenzierung. Die Komplement- und IgA-Werte waren normal. Das Hepatitis-Screening war negativ, c-ANCA, p-ANCA, ANA und Anti-DNA waren negativ, aber zirkulierende Anti-GBM-Antikörper waren stark positiv (164 U/ml, normal: 0-10 U/ml). 3 Tage nach der Aufnahme wurde eine perkutane Nierenbiopsie durchgeführt. Das Biopsiepräparat bestand aus Nierenrinde und enthielt 14 Glomeruli. Lichtmikroskopisch wiesen alle Glomeruli eine extrakapilläre Proliferation auf, die zu einer Halbmondbildung mit Kollaps der Kapillaren führte. Die Sichelbildung war diffus. Die zellulären Halbmonde bestanden aus proliferierten Epithelzellen im Bowman-Raum, die mit Monozyten und Neutrophilen vermischt waren. Es wurden auch mäßige tubulointerstitielle Schäden festgestellt. Die Immunfluoreszenzfärbung zeigte ein lineares Muster für IgG und ein fokales lineares Muster für C3 entlang des gesamten GBM. Diese Merkmale wiesen auf eine diffuse halbmondförmige Glomerulonephritis hin, und die Diagnose lautete Anti-GBM-Krankheit. Die Patientin wurde auf der pädiatrischen Intensivstation aufgenommen, und die Peritonealdialyse wurde fortgesetzt. Außerdem erhielt sie weiterhin oral Prednison in einer Dosis von 60 mg/m 2 /Tag. Am zweiten Tag des Krankenhausaufenthalts wurde eine Plasmapherese in das Behandlungsprotokoll aufgenommen, um zirkulierende Anti-GBM-Antikörper zu entfernen. Der Plasmaaustausch wurde mit Hilfe eines Hohlfaser-Plasmafilters durchgeführt, zunächst täglich und dann am Folgetag.

Am 9. Tag ihrer Aufnahme entwickelte die Patientin plötzlich tonisch-klonische Krämpfe. Der erste Krampfanfall sprach auf Midazolam an, aber in den folgenden Tagen entwickelte sie zwei weitere generalisierte Krampfanfälle. Zum Zeitpunkt der Anfälle war sie normotensiv, die Fundoskopie war unauffällig, und die Serumelektrolyte, der Blutzucker- und der Kalziumspiegel lagen innerhalb der normalen Grenzen. Serologische Marker, einschließlich ANCA, waren nach wie vor negativ, und ihr Anti-GBM-Antikörpertiter war im Vergleich zu den Werten bei der Aufnahme erniedrigt (40 U/ml). Die sofortige Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zeigte Bereiche mit hoher Signalintensität in beiden frontoparietalen Kortizes. Diese wurden als vaskulitische Manifestationen interpretiert, die einer zerebralen Ischämie ähnelten (Abbildung 1). Das EEG zeigte partielle epileptiforme Aktivität. Daher wurde ihre Behandlung um Carbamazepin erweitert. Die anschließende MRT-Untersuchung zeigte eine deutliche Verbesserung der zerebralen Läsionen (Abbildung 2). In den folgenden Tagen hatte sie zwei signifikante rektale Blutungen.

Während der Nachuntersuchung war auch der Blutdruck leicht erhöht, und es wurde eine Behandlung mit Enalapril und Amplodipin begonnen. Nach einer Woche kehrte der Blutdruck in den Normalbereich zurück. Sobald das Kreatinin auf 1,7 mg/dl gesunken war, wurde die Peritonealdialyse abgesetzt, und die Plasmapherese wurde nach dem neunten Kurs abgebrochen. Sie wurde auf Prednison 30 mg/m 2 /Tag umgestellt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Cyclophosphamid-Pulstherapie mit einer Dosis von 500 mg/m 2 in monatlichen Abständen wieder in das Behandlungsprotokoll aufgenommen. Wir beobachteten sinkende Titer des Anti-GBM-Antikörperspiegels, die wöchentlich gemessen wurden und stark mit einer klinischen Verbesserung verbunden waren.

Am Ende von 8 Wochen waren alle systemischen Symptome verschwunden, der Urin war klar, die Nierenfunktionen waren normal (BUN 14 mg/dl, Kreatinin 0,9 mg/dl) und der Anti-GBM-Antikörper-Titer war negativ, so dass sie entlassen wurde.

Nach der Entlassung erhielt sie monatlich Methylprednisolon in einer Dosis von 250 mg/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen und monatlich intravenöses Cyclophosphamid in einer Dosis von 500 mg/m 2 für 6 Monate. Nach dem Absetzen von Cyclophosphamid wurde Mycophenolatmofetil für 5 Monate verabreicht. Die orale Prednisolon-Dosis wurde allmählich reduziert und auf eine alternierende Tagesbehandlung umgestellt. Jetzt erhält sie eine niedrig dosierte Steroidtherapie im Tagesrhythmus. Seit 15 Monaten hat sie keinen Rückfall mehr erlitten, und bei der letzten ambulanten Kontrolle lag das Serumkreatinin bei 0,9 mg/dl.

Diskussion

Wir dokumentierten eine vollständige Wiederherstellung der Nierenfunktion bei einem 5½-jährigen Mädchen mit schwerem Nierenversagen, das durch eine Anti-GBM-Antikörper-Krankheit verursacht wurde.

Die Anti-GBM-Krankheit ist durch lineare Ablagerungen von IgG entlang des GBM mit Lungenbeteiligung (Goodpasture-Syndrom) oder isolierter Nephritis gekennzeichnet. Spekulative ätiologische Faktoren, die an der Auslösung der Antikörperproduktion beteiligt sind, sind Infektionserreger wie Influenzaviren, Chemikalien (Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel), Penicillamin-Behandlung und idiopathische membranöse Nephropathie. Die Diagnose der Anti-GBM-Krankheit wurde bei unserem Patienten aufgrund des Vorhandenseins von Anti-GBM-Antikörpern im Serum und der Ergebnisse der Nierenbiopsie gestellt, die eine diffuse halbmondförmige Glomerulonephritis ergab. Das Therapieschema besteht aus einer Plasmapherese zur Entfernung zirkulierender Anti-GBM-Antikörper und anderer Entzündungsmediatoren in Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten zur Hemmung der weiteren Antikörperbildung. Die Behandlung unserer Wahl war die gleichzeitige Verabreichung von Plasmaaustausch, Steroiden und zytotoxischen Mitteln wie Cyclophosphamid und anschließend Mycophenolsäure. Trotz dieses aggressiven Behandlungsschemas kam es am 9. Tag der Aufnahme zu Krämpfen, und eine Woche nach Beginn der Krämpfe hatte die Patientin eine erhebliche rektale Blutung. Ihr klinischer Verlauf wurde durch eine ANCA-negative systemische Vaskulitis kompliziert, die sich in Form von Krämpfen, die auf eine zerebrale Beteiligung hinwiesen, und rektalen Blutungen, die auf eine Darmbeteiligung hindeuteten, manifestierte. Ohne zusätzliche therapeutische Maßnahmen verbesserten sich ihr klinischer Verlauf und ihre radiologischen Befunde innerhalb der nächsten Woche, was bemerkenswert war. Die ANCA-negative zerebrale Vaskulitis kann als schwere Komplikation vaskulitischer Erkrankungen bei Kindern auftreten. Eine ANCA-negative zerebrale Vaskulitis im Rahmen einer Anti-GBM-Erkrankung bei Kindern ist jedoch äußerst selten. Soweit wir wissen, ist dies der erste Fall, über den bei einem Säugling berichtet wurde. Zuvor war dies nur bei einem Teenager berichtet worden. Unter Berücksichtigung all dieser Aspekte sind die bemerkenswerten Merkmale unseres Falles nicht nur das Auftreten der Anti-GBM-Antikörper-Krankheit im Alter von 5 Jahren und ihre weitere Komplikation durch einen wahrscheinlichen vaskulitischen Prozess, sondern auch das ausgezeichnete Ansprechen auf die Therapie und ihr günstiger Ausgang.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Anti-GBM-Antikörper-Krankheit eine recht seltene, aber behandelbare Ursache für Nierenversagen im Kindesalter ist, bei der eine prompte Diagnose und die Einleitung einer präzisen Therapie so früh wie möglich begonnen werden kann.

Angabe von Interessenkonflikten. None declared.