Úspěšné zvládnutí onemocnění anti-GBM u 5,5leté dívky

Úvod

Onemocnění protilátkami proti bazální membráně glomerulů (anti-GBM) je vzácné autoimunitní onemocnění charakterizované rychle progredující glomerulonefritidou s crescentrickými změnami, které postihují většinu glomerulů . Je definována přítomností autoprotilátek namířených proti specifickým antigenním cílům v glomerulární a/nebo plicní bazální membráně. Tyto protilátky se vážou na α-3 řetězec kolagenu typu IV, který se nachází v těchto specializovaných membránách. Je příčinou u 10-20 % pacientů s crescentrickou glomerulonefritidou . Předpokládá se postižení všech věkových skupin, ale vrchol výskytu je ve třetí dekádě u mladých mužů a druhý vrchol je v šesté a sedmé dekádě, přičemž postihuje stejně muže i ženy. Izolované onemocnění ledvin je častější u starších osob . Ačkoli je rychle progredující glomerulonefritida v dětském věku poměrně vzácná, pozorovali jsme onemocnění anti-GBM u 5,5letého dítěte s výborným výsledkem díky kombinované léčbě dialýzou, plazmaferézou, glukokortikoidy a pulzním cyklofosfamidem.

Případ

Do místní nemocnice byla přijata 5,5letá turecká dívka, která si stěžovala na horečku, malátnost a bolesti kloubů. Před nástupem těchto příznaků měla špatnou chuť k jídlu a vysokou horečku. Bylo vysloveno podezření na břišní tyfus a byl podán sulbaktam-ampicilin. Třetí den léčby se u pacientky objevila moč kolové barvy. Z důvodu rychlého zhoršení renálních funkcí byla přeložena z jedné nemocnice do druhé. Po přijetí do naší fakultní nemocnice podstoupila peritoneální dialýzu a dostala šestkrát vysokou dávku intravenózního metilprednisolonu a vysokou dávku pulzního cyklofosfamidu (500 mg/m 2 ). Perorálně užívala prednison v dávce 60 mg/m 2 /den.

Anamnéza a rodinná anamnéza pacientky byly bez pozoruhodností, s negativní anamnézou poruch srážlivosti krve, onemocnění ledvin, vyrážky, kašle, hemoptýzy, artralgie a jakékoli medikace s výjimkou rodičovského příbuzenství. Při fyzikálním vyšetření se pacient jevil jako bledý, tělesná teplota byla 37,1 °C, tepová frekvence 118/min a krevní tlak 100/60 mmHg. Byla oligoanurická. Při vyšetření moči byla zjištěna bílkovina 3 (+), krev 3 (+), sediment: četné dysmorfní červené krvinky a 5-10 bílých krvinek na jedno silové pole. Kompletní krevní obraz ukázal hemoglobin 5,2 g/dl, zvýšený počet bílých krvinek 26 400/mm 3 a krevních destiček 311 000/mm 3 . Rychlost sedimentace erytrocytů byla značně zvýšená a činila 108 mm/h. Biochemické vyšetření séra ukázalo dusík močoviny v krvi (BUN) 52 mg/dl, kreatinin 3,2 mg/dl, sodík 131 mEq/l, draslík 3,1 mEq/l, chloridy 104 mEq/l, albumin 3,1 g/dl a vápník 9,6 mg/dl. Alkalická fosfatáza a jaterní enzymy byly v normě. Rentgenogram hrudníku, funkční testy plic a elektrokardiogram byly normální. Ultrasonografie ledvin ukázala echogenní ledviny normální velikosti se ztrátou kortikomedulární diferenciace. Hladiny komplementu a IgA byly normální. Screening hepatitidy byl negativní, c-ANCA, p-ANCA, ANA a anti-DNA byly negativní, ale cirkulující anti-GBM protilátky byly silně pozitivní (164 U/ml, norma: 0-10 U/ml). Perkutánní renální biopsie byla provedena 3 dny po přijetí. Vzorek biopsie se skládal z ledvinné kůry a obsahoval 14 glomerulů. Při světelné mikroskopii všechny glomeruly vykazovaly extrakapilární proliferaci, která dávala vzniknout srpkům s kolapsem kapilár. Tvorba srpků byla difuzní. Buněčné půlměsíce byly tvořeny proliferovanými epiteliálními buňkami v Bowmanově prostoru s příměsí monocytů a neutrofilů. Bylo zjištěno také mírné tubulointersticiální poškození. Imunofluorescenční barvení prokázalo lineární vzor pro IgG a fokální lineární pro C3 podél celého GBM. Tyto znaky ukazovaly na difuzní srpkovitou glomerulonefritidu a diagnóza zněla anti-GBM. Pacient byl přijat na dětskou jednotku intenzivní péče a bylo pokračováno v peritoneální dialýze. Dále pokračovala v perorálním podávání prednisonu v dávce 60 mg/m 2 /den. Druhý den hospitalizace byla do našeho léčebného protokolu přidána plazmaferéza s cílem odstranit cirkulující anti-GBM protilátky. Výměna plazmy byla prováděna pomocí plazmatického filtru z dutých vláken, nejprve denně a poté den po dni.

Devátý den přijetí se u pacientky objevily náhlé tonické klonické křeče. První křeč reagovala na midazolam, ale v následujících dnech se u ní objevily další dva generalizované záchvaty. V době záchvatů byla normotenzní, fundoskopie byla bez pozoruhodností a hladiny elektrolytů, glukózy a vápníku v séru byly v normě. Sérologické markery včetně ANCA byly stále negativní a bylo zjištěno, že její titr protilátek anti-GBM je snížený (40 U/ml) ve srovnání s hladinami při přijetí. Okamžitá magnetická rezonance (MRI) mozku prokázala oblasti s vysokou intenzitou signálu v obou frontoparietálních kortexech. Ty byly interpretovány jako vaskulitické projevy připomínající mozkovou ischemii ( obrázek 1 ). EEG prokázalo parciální epileptiformní aktivitu. Proto byl k její léčbě přidán karbamazepin. Její následná magnetická rezonance ukázala výrazné zlepšení mozkových lézí ( obrázek 2 ). V následujících dnech měla dvě významné epizody krvácení z konečníku.

Během jejího sledování byl také mírně zvýšen krevní tlak a byla zahájena léčba enalaprilem a amplodipinem. Po 1 týdnu se krevní tlak vrátil do normálních mezí. Jakmile kreatinin klesl na 1,7 mg/dl, byla ukončena peritoneální dialýza a po devátém cyklu byla ukončena plazmaferéza. Byla převedena na prednison 30 mg/m 2 /den. V té době byla v léčebném protokolu opět zavedena pulzní léčba cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m 2 v měsíčním intervalu. Pozorovali jsme klesající titry hladiny anti-GBM protilátek, měřené každý týden, které byly silně spojeny s klinickým zlepšením.

Na konci 8 týdnů ustoupily všechny systémové příznaky, moč byla čirá, renální funkce byly normální (BUN 14 mg/dl, kreatinin 0,9 mg/dl) a titr anti-GBM protilátek byl negativní, a proto byla propuštěna.

Po propuštění jí byl podáván měsíčně pulzní metylprednisolon v dávce 250 mg/den po dobu tří po sobě následujících dnů a měsíčně intravenózní pulzní cyklofosfamid v dávce 500 mg/m 2 po dobu 6 měsíců. Po ukončení podávání cyklofosfamidu byl po dobu 5 měsíců podáván mykofenolát mofetil. Perorální dávka prednisolonu byla postupně snižována a převedena na střídavou denní léčbu. Nyní je na nízké dávce střídavě podávaných steroidů. Po dobu 15 měsíců neměla relaps a při poslední ambulantní kontrole byl sérový kreatinin 0,9 mg/dl.

Diskuse

Dokumentovali jsme plné obnovení renálních funkcí u 5,5leté dívky s těžkým selháním ledvin způsobeným onemocněním anti-GBM protilátkami.

Anti-GBM onemocnění je charakterizováno lineárním ukládáním IgG podél GBM s plicním postižením (Goodpastureův syndrom) nebo izolovanou nefritidou . Spekulativními etiologickými faktory podílejícími se na iniciaci tvorby protilátek jsou infekční agens, jako je virus chřipky, chemické látky (uhlovodíková rozpouštědla), léčba penicilaminem a idiopatická membranózní nefropatie . Diagnóza anti-GBM onemocnění byla u našeho pacienta stanovena na základě přítomnosti anti-GBM protilátek v séru a nálezu renální biopsie, která odhalila difuzní srpkovitou glomerulonefritidu. Terapeutický režim se skládá z plazmaferézy k odstranění cirkulujících anti-GBM protilátek a dalších mediátorů zánětu v kombinaci s imunosupresivy k potlačení další tvorby protilátek . Léčba dle naší volby spočívala v současném podávání výměnné plazmy, steroidů a cytotoxických látek, jako je cyklofosfamid, a následném podávání kyseliny mykofenolové. I přes tento agresivní léčebný režim se u ní 9. den přijetí objevily křeče a 1 týden po zahájení křečí došlo u pacientky k výraznému krvácení z konečníku. Její klinický průběh byl považován za komplikovaný ANCA negativní systémovou vaskulitidou, která se projevovala křečemi svědčícími o postižení mozku a rektálním krvácením svědčícím o postižení střev. Bez dalšího terapeutického zásahu se její klinický průběh a radiologický nález během následujícího týdne zlepšil, což bylo pozoruhodné. S ANCA negativní mozkovou vaskulitidou se lze setkat jako se závažnou komplikací vaskulitických onemocnění u dětí . ANCA negativní mozková vaskulitida v průběhu anti-GBM onemocnění u dětí je však extrémně vzácná. Pokud je nám známo, jedná se o první hlášený případ u kojence. Dříve byl tento případ hlášen pouze u dospívajícího . Vzhledem ke všem těmto aspektům je pozoruhodným rysem našeho případu nejen výskyt onemocnění protilátkami anti-GBM ve věku 5 let a jeho další komplikace pravděpodobným vaskulitickým procesem, ale také výborná odpověď na léčbu a její příznivý výsledek.

Závěrem lze říci, že onemocnění anti-GBM protilátkami je poměrně vzácnou, ale léčitelnou příčinou selhání ledvin v dětském věku, u kterého lze co nejdříve zahájit rychlou diagnostiku a přesnou terapii.

Vyjádření ke konfliktu zájmů . Žádný nebyl deklarován.