Pyrophosphat ist ein normales Nebenprodukt des Stoffwechsels. Bisphosphonate sind Analoga des Pyrophosphats, die eine starke Hemmwirkung auf die Knochenresorption haben. Sie sind wirksame Arzneimittel bei Knochenerkrankungen, die durch eine erhöhte Knochenresorption gekennzeichnet sind, wie z. B. Pagets-Krankheit, Osteoporose, Hyperkalzämie bei Krebs, multiples Myelom und Knochenmetastasen. Die Bisphosphonate binden sich sehr effektiv an Hydroxylapatit, die kristalline Form von Kalzium und Phosphat im Knochen. Dies macht sie zu einem nützlichen Bestandteil von Knochenscanmitteln.
Die pharmakologischen Wirkungen aller Bisphosphonate sind ähnlich, aber die Marketingstrategien der pharmazeutischen Industrie haben verschiedene Verbindungen auf die Behandlung bestimmter Störungen der Knochenresorption ausgerichtet.
Chemie der Bisphosphonate
Pyrophosphat wird durch viele anabole Prozesse gebildet. Es wird schnell in seine beiden Phosphatgruppen gespalten. Wenn das verbindende Sauerstoffatom im Pyrophosphatmolekül durch ein Kohlenstoffatom ersetzt wird, entsteht ein Bisphosphonat (Abb. 1). Diese Analoga sind völlig hydrolysebeständig und chemisch äußerst stabil. Wie Pyrophosphat binden die Bisphosphonate an die Hydroxylapatitkristalle des Knochens und verhindern sowohl deren Wachstum als auch deren Auflösung.
Abb. 1 Chemische Struktur von Pyrophosphat und Bisphosphonaten
Struktur-Wirkungsbeziehungen
Die biologische Aktivität der Bisphosphonate kann durch Veränderung der Struktur der beiden Seitenketten am Kohlenstoffatom modifiziert werden. Die Bindung an das Knochenmineral hängt von der P-C-P-Struktur ab und wird durch die Aufnahme einer Hydroxylgruppe an R1 verstärkt. Die Struktur und die dreidimensionale Konfiguration der R2-Seitenkette bestimmen die zellulären Wirkungen der Bisphosphonate und ihre relative Wirksamkeit als Hemmstoffe der Knochenresorption. Jedes Bisphosphonat hat sein eigenes Aktivitätsprofil, das durch seine einzigartige Seitenkette bestimmt wird (Abb. 2).
| Abb. 2 Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Bisphosphonaten | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Die Bindung an Hydroxyapatit und die biologische Aktivität von Bisphosphonaten hängt von der P-C-P-Gruppe und der Struktur der R1- und R2-Seitenketten ab. (Modifiziert mit Genehmigung von Russell et al, 1999).
* Weist auf Bisphosphonate hin, die bereits für eine oder mehrere Indikationen in einem oder mehreren Ländern zugelassen sind |
Nach dem vielversprechenden frühen klinischen Einsatz von Etidronat und Clodronat wurden neuere Bisphosphonate synthetisiert, die ein primäres Stickstoffatom in einer Alkylkette enthalten (Pamidronat, Alendronat). Dies erhöhte die antiresorptive Wirkung um das bis zu Hundertfache. Spätere Modifikationen der R2-Seitenkette zur Herstellung von Verbindungen mit tertiären Stickstoffgruppen, wie Ibandronat und Olpadronat, erhöhten die Wirksamkeit weiter. Die bisher wirksamsten Bisphosphonate, Risedronat und Zoledronat, enthalten ein Stickstoffatom in einem heterocyclischen Ring. In einigen experimentellen Systemen sind sie bis zu 10 000-mal stärker als Etidronat. Obwohl die Struktur der R2-Seitenkette den größten Einfluss auf die antiresorptive Wirksamkeit hat, sind beide Phosphonatgruppen erforderlich, damit die Medikamente pharmakologisch wirksam sind.
Klinische Pharmakologie
Bisphosphonate zeichnen sich durch eine schlechte Resorption im Darm, aber eine sehr selektive Lokalisierung und eine lange Speicherung im Knochen aus. Aufgrund ihrer Stabilität werden die Bisphosphonate resorbiert, gespeichert und unverändert wieder ausgeschieden.
Absorption
Die intestinale Absorption ist sehr gering und variabel (1-10%). Sie erfolgt durch passive Diffusion im Magen und oberen Dünndarm und wird reduziert, wenn das Arzneimittel zusammen mit Calcium oder Eisen verabreicht wird. Bisphosphonate werden daher nie zu den Mahlzeiten oder mit Milchprodukten verabreicht.
Freigabe
Die Halbwertszeit von Bisphosphonaten im Blutkreislauf ist kurz (0,5-2 Stunden), da 20-80 % des absorbierten Bisphosphonats rasch vom Knochen aufgenommen und der Rest rasch mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Ablagerung im Knochen erfolgt an den Stellen der Knochenbildung und -resorption. Diese Eigenschaft wird in der Nuklearmedizin ausgenutzt, wenn mit Technetium 99 markierte Bisphosphonate bei der Knochenszintigraphie verwendet werden.
Nachdem Bisphosphonate vom Knochen aufgenommen wurden und ihre Wirkung entfaltet haben, werden sie im Knochen gespeichert. Die Halbwertszeit scheint aufgrund dieser Skelettspeicherung sehr lang zu sein (wahrscheinlich bis zu mehreren Jahren). Diese verlängerte Skelettspeicherung erklärt, warum einzelne oder kurze intravenöse Injektionen bei Patienten mit Krankheiten, die einen hohen Knochenumsatz haben, wie z. B. die Pagets-Krankheit, lange wirksam sein können. Bisphosphonate, die tief im Knochen gespeichert sind, sind wahrscheinlich inaktiv, aber offensichtlich können im Resorptionsprozess erhebliche Mengen freigesetzt werden.
Intravenöse Verabreichung
Die schlechte und variable Absorption, die verlängerte Wirkung bei Einlagerung in den Knochen sowie die Entwicklung neuer, hochwirksamer Bisphosphonate können erklären, warum die intermittierende intravenöse Verabreichung bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wirksam ist. Obwohl in erfolgreichen Studien mit Bisphosphonaten bei Osteoporose orale Formulierungen verwendet wurden, wird in einer aktuellen Studie die dreimonatige intravenöse Injektion eines hochwirksamen Vertreters dieser Klasse untersucht.
Die intermittierende intravenöse Infusion ist ein erfolgreiches und bequemes Mittel zur Behandlung der Hyperkalzämie bei Krebs, multiplem Myelom oder Knochenmetastasen von soliden Tumoren. Angesichts der immer stärkeren Wirkung von Bisphosphonaten wird jetzt die einmalige schnelle intravenöse Injektion als Alternative zu den weniger bequemen und längeren Infusionen untersucht.
Wirkungsmechanismen von Bisphosphonaten
Ektopische Verkalkung
Pyrophosphat hemmt die ektopische Verkalkung in vivo, und dies war eine der ersten beobachteten Wirkungen von Bisphosphonaten.1 Etidronat ist nach wie vor das Bisphosphonat, das bei experimenteller oder klinischer Verabreichung am ehesten die Verkalkung hemmt. Die Konzentrationen von Etidronat, die zur Hemmung der Knochenresorption erforderlich sind, ähneln denen, die die Kalzifizierung verhindern. Dies hat den Nachteil, dass es zu einer erheblichen Untermineralisierung des Knochens kommen kann, wenn Etidronat nicht mit Vorsicht und in begrenzter Dosierung verabreicht wird. Als neue Bisphosphonat-Analoga aufkamen, hatten die Veränderungen an den Kohlenstoff-Seitenketten den Effekt, dass ihre Wirksamkeit als Hemmstoffe der Knochenresorption schrittweise erhöht wurde, so dass sie im Wesentlichen keine Wirkung auf die Kalzifizierung haben.
Remodellierung
Wenn Bisphosphonate an heranwachsende Ratten verabreicht werden, wird die Remodellierung an den Enden der Röhrenknochen reduziert und es kommt zu einer abnormalen Form. Dieser Effekt wird derzeit als Modell verwendet, um die Wirksamkeit neuer Verbindungen abzuschätzen.
Resorption
Bisphosphonate sind in vivo und in vitro sehr wirksame Hemmstoffe der Knochenresorption.2 Sie wirken schnell, und die maximale Wirkung und ihre Dauer hängen von der Dosis ab. In Organkulturen des Knochens kann jede Behandlung, die die Knochenresorption fördert, durch Bisphosphonate gehemmt werden. In vielen dieser Organkultursysteme bleiben die in vitro beobachteten Struktur-Wirkungs-Beziehungen zwischen den Bisphosphonaten in in vivo-Studien an der Ratte erhalten. Wenn die Resorption isolierter Osteoklasten an Knochen- oder Dentinscheiben untersucht wird, wird auch diese durch Bisphosphonate gehemmt. Die Bisphosphonate scheinen von den am Knochen aktiven Osteoklasten aufgenommen zu werden und entscheidende intrazelluläre Prozesse zu hemmen.
Osteoklastische und osteoblastische Aktivität
Bisphosphonate wirken möglicherweise nicht nur direkt auf Osteoklasten. Sie können die Aktivität und Vermehrung von Osteoblasten in vitro hemmen. Osteoblasten sind wichtige Stimulatoren der Osteoklastenbildung und -aktivität, und viele Faktoren, die die Knochenresorption anregen, tun dies durch eine Wirkung auf die Osteoblasten. Einer der möglichen Wirkmechanismen von Bisphosphonaten besteht darin, den Osteoblasten zur Produktion von Hemmstoffen für die Osteoklastenbildung und damit für die Knochenresorption anzuregen.3
Neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der Bisphosphonat-Wirkung
Die molekularen Mechanismen, durch die diese Wirkungen auf Osteoklasten hervorgerufen werden, werden derzeit entschlüsselt.4 Die ersten pyrophosphatähnlichen Bisphosphonate (wie Etidronat und Clodronat) werden in Adenosintriphosphat (ATP), eine Energiequelle der Zelle, eingebaut. Die dabei entstehenden Verbindungen sind hydrolysebeständig und ihre Anhäufung führt zum Tod des Osteoklasten.5
Es ist nicht bekannt, ob die stickstoffhaltigen Bisphosphonate ebenfalls in ATP eingebaut werden. Wahrscheinlich ist dies nicht der Fall, da ihre zellulären Wirkungen bei viel niedrigeren Konzentrationen als bei den Bisphosphonaten der ersten Generation auftreten. Die stärkeren stickstoffhaltigen Bisphosphonate haben kürzlich gezeigt, dass sie Enzyme des Mevalonatwegs hemmen.6 Dieser Biosyntheseweg ist für die Produktion von Cholesterin und auch von Isoprenoidverbindungen (Farnesyldiphosphat und Geranylgeranyldiphosphat) verantwortlich, die für die posttranslationale Modifikation (Prenylierung) von kleinen GTPasen erforderlich sind. Bei diesen kleinen GTPasen handelt es sich um Signalproteine, die eine Reihe von Zellprozessen regulieren, wie z. B. das Kräuseln von Membranen, die Organisation des Zytoskeletts und den Transport von Vesikeln, die für die Funktion von Osteoklasten erforderlich sind.
Weitere Literatur
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 4th ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-Mail:
| Subventionierte Verschreibungen für Bisphosphonate | ||||
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Die Bisphosphonate sind über das Pharmaceutical Benefits Scheme und das Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme erhältlich. Ihr Einsatz nimmt zu, wobei Alendronat den größten Teil der Verschreibungen ausmacht.
Bisphosphonate: Subventionierte Verschreibungen Daten des Drug Utilisation Sub-Committee of the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee |
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