ピロリン酸は代謝による正常な副産物である。 ビスフォスフォネートは、ピロリン酸の類似体であり、骨吸収に対して強力な抑制効果を有しています。 パジェット病、骨粗鬆症、がんの高カルシウム血症、多発性骨髄腫、骨転移など、骨吸収の亢進を特徴とする骨疾患に対して有効な薬剤である。 ビスフォスフォネートは、骨中のカルシウムとリン酸の結晶体であるハイドロキシアパタイトに非常に効果的に吸着します。 このため、骨スキャン剤に有用な成分となっています。
すべてのビスホスホネートの薬理作用は類似しているが、製薬業界のマーケティング戦略により、異なる化合物が特定の骨吸収障害の治療に向けられるようになった。
ビスホスホネートの化学
ピロリン酸は、多くの同化プロセスによって生成されます。 それは、急速にその2つの構成リン酸基に加水分解されます。 ピロリン酸分子の連結している酸素原子を炭素原子に置き換えると、ビスホスホネートが形成される（図1）。 この類似体は加水分解に対して全く抵抗性がなく、化学的に極めて安定である。 ピロリン酸塩と同様に、ビスホスホン酸塩は骨のハイドロキシアパタイト結晶に結合し、その成長と溶解の両方を妨げる。
図1 ピロリン酸とビスホスホネートの化学構造
構造活性相関
ビスホスホネートの生物活性は炭素原子上の二つの側鎖の構造を変化させることにより、変更することが可能である。 骨ミネラルとの結合はP-C-P構造に依存し、R1に水酸基を含むことにより増強される。 R2側鎖の構造と立体配置が、ビスホスホネートの細胞内作用と、骨吸収抑制剤としての相対的な効力を決定する。 各ビスフォスフォネートは、そのユニークな側鎖によって、独自の活性プロファイルを有しています（図2）。
| Fig. 2 ビスホスホネートの構造活性相関 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ビスホスホネートのヒドロキシアパタイトへの結合と生物活性は、R1、R2側鎖とその基の構造で決まるとされている。 (Russell et al, 1999の許可を得て改変）。
* 1つまたは複数の国において1つまたは複数の適応ですでに承認されているビスホスホネートを示す |
初期の臨床使用においてエチドロネートやクロドロネートが示され、有望であったため、。 アルキル鎖に一次窒素原子を含む新しいビスフォスフォネートが合成された（パミドロネート、アレンドロネート）。 これにより、抗骨吸収力は100倍にもなった。 その後、R2側鎖を修飾して、イバンドロン酸やオルパドロン酸のような3級窒素基を含む化合物が作られ、効力はさらに高まった。 現在最も強力なビスフォスフォネートであるリセドロネートとゾレドロネートは、複素環の中に窒素原子を含んでいる。 実験系によってはエチドロネートの10,000倍もの効力がある。 R2側鎖の構造は抗骨吸収力の主要な決定要因であるが、薬理活性を発揮するためには、両方のホスホン酸基が必要である。
臨床薬理学
ビスホスホネートは、腸管への吸収は悪いですが、骨に選択的に局在し、長期間保存されるという特徴があります。 ビスフォスフォネートは、その安定性により、吸収、蓄積、排泄が変化しない。
吸収率
腸管吸収率は非常に低く、変動がある（1～10％）。 吸収は胃および上部小腸での受動拡散によって行われ、薬剤がカルシウムまたは鉄と一緒に投与された場合は減少する。 したがって、ビスフォスフォネートは、食事時や乳製品と一緒に投与することはありません。
吸収されたビスホスホネートの20～80％は速やかに骨に取り込まれ、残りは速やかに尿中に排泄されるため、循環動態における半減期は短い（0.5～2時間）。 骨への沈着は、骨形成および骨吸収の部位で行われる。 この性質を利用して、核医学の分野ではテクネチウム99で標識したビスフォスフォネートを骨シンチレーションに用いています。
ビスフォスフォネートは骨に取り込まれ効果を発揮した後、骨に貯蔵されます。 この骨への蓄積により、半減期は非常に長く（おそらく数年に及ぶ）なるようである。 パジェット病のように骨の回転が速い病気では、単回あるいは短期間の静脈注射で長期間効果が得られるのは、この骨格への貯留が長いからです。 ビスフォスフォネートは骨の奥深くに貯蔵されているため、おそらく不活性ですが、明らかにかなりの量が骨吸収の過程で放出される可能性があります。
静脈内投与
吸収が悪く変化しやすいこと、骨に貯蔵されることで効果が長続きすること、さらに新しい高活性のビスフォスフォネートの開発により、骨吸収が進む疾患において間欠的に静脈内投与することが有効であることを説明することができる。 骨粗鬆症におけるビスフォスフォネートの臨床試験は経口剤で成功したが、現在、このクラスの強力な薬剤を3カ月ごとに静脈内注射する試験が行われている。
間欠的な静脈内注射は、癌、多発性骨髄腫、固形癌の骨転移による高カルシウム血症の治療に有効で便利な手段である。 ビスフォスフォネートの効能が高まるにつれ、利便性の低い長期点滴に代わり、単回での急速点滴が研究されています。
ビスフォスフォネートの作用機序
異所性石灰化
ピロリン酸は生体内で異所性石灰化を抑制し、これはビスフォスフォネートの作用として最も早くから観察されていたものの1つである。 骨吸収を抑制するために必要なエチドロネートの濃度は、石灰化を抑制する濃度とほぼ同じである。 このため、エチドロネートの投与量を制限して慎重に投与しないと、骨の著しい低ミネラル化が起こりうるという欠点がある。 新しいビスフォスフォネート類縁体が登場するにつれ、炭素の側鎖に変化が生じ、骨吸収の阻害剤としての効力が徐々に高まり、石灰化には本質的に影響を及ぼさなくなりました。
リモデリング
成長期のラットにビスフォスフォネートを投与すると、長い骨の末端のリモデリングが低下し、異常な形になる。 この効果は現在、新規化合物の効能を推定するためのモデルとして用いられている。 破骨細胞と骨芽細胞の活性
ビスフォスフォネートは破骨細胞への直接的な作用だけでなく、骨芽細胞の活性化にも作用する。 ビスフォスフォネートは、in vitroにおける骨芽細胞の活動や増殖を抑制することができます。 骨芽細胞は破骨細胞の形成と活性を刺激する重要な因子であり、骨吸収を刺激する多くの因子は骨芽細胞への影響を通じてそうなる。 ビスフォスフォネートの作用機序の一つとして、骨芽細胞を刺激して破骨細胞形成の阻害剤、すなわち骨吸収の阻害剤を生成させることが考えられる3。FURTHER READING
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 第4版。 サンディエゴ。 第4版 サンディエゴ：2000年
Rodan GA, Fleisch HA. ビスフォスフォネート：作用機序。 J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, etc. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action.ビスフォスフォネートの薬理作用とその作用機序に関する新しい洞察。 J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
Eメール
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医薬品給付制度と送還医薬品給付制度でビスフォスフォネートが利用できるようになった。 その使用量は増加傾向にあり、アレンドロネートが処方のほとんどを占めている。
ビスホスホネートを使用しています。 subsidised prescription Data supplied by Drug Utilisation Sub-Committee of the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee |
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