Succesfuld behandling af anti-GBM sygdom hos en 5½-årig pige

Indledning

Anti-glomerulær basalmembran (anti-GBM) antistofsygdom er en sjælden autoimmun sygdom karakteriseret ved hurtigt fremadskridende glomerulonefritis med crescentriske forandringer, der påvirker de fleste glomeruli . Den er defineret ved tilstedeværelsen af autoantistoffer, der er rettet mod specifikke antigeniske mål i den glomerulære og/eller pulmonale basalmembran. Disse antistoffer binder sig til α-3-kæden af type IV-kollagen, der findes i disse specialiserede membraner. Det er årsagen hos 10-20 % af patienterne med crescentrisk glomerulonefritis . Alle aldersgrupper kan formodes at blive ramt, men den højeste forekomst er i det tredje årti hos unge mænd, og en anden højeste forekomst er i det sjette og syvende årti og rammer mænd og kvinder i lige høj grad. Isoleret nyresygdom er hyppigere hos de ældre . Selv om hurtigt progredierende glomerulonefritis i barndommen er ret ualmindeligt, observerede vi anti-GBM-sygdom hos et 5½-årigt barn med et fremragende resultat på grund af kombinationsbehandling med dialyse, plasmaferese, glukokortikoid og pulsecyklofosfamid.

Fald

En 5½-årig tyrkisk pige, der klagede over feber, utilpashed og ledsmerter, blev indlagt på et lokalt hospital. Hun havde dårlig appetit og høj feber før disse symptomer opstod. Der var mistanke om tyfusfeber, og der blev givet sulbactam-ampicillin. På dag 3 af behandlingen havde patienten udviklet en cola-farvet urin. Hun blev overført fra et hospital til et andet på grund af hurtig forværring af nyrefunktionen. Ved indlæggelsen på vores universitetshospital blev hun underkastet peritonealdialyse og fik seks gange en høj dosis intravenøst metilprednisolon og en høj dosis pulsecyklofosfamid (500 mg/m 2 ). Hun fik oral prednison i en dosis på 60 mg/m 2 /dag.

Patientens tidligere sygehistorie og familiehistorie var ubemærket, med en negativ anamnese for koagulationsforstyrrelser, nyresygdom, udslæt, hoste, hæmoptysis, arthralgi og enhver medicinering undtagen forældrenes slægtskab. Ved fysisk undersøgelse syntes patienten at være bleg, havde en kropstemperatur på 37,1 °C, en puls på 118/min og et blodtryk på 100/60 mmHg. Hun var oligoanurisk. Urinanalysen viste protein 3 (+), blod 3 (+), sediment: talrige dysmorfiske røde blodlegemer og 5-10 hvide blodlegemer pr. højstyrkefelt. En komplet blodtælling viste en hæmoglobinværdi på 5,2 g/dl, et forhøjet antal hvide blodlegemer på 26 400/mm 3 og trombocytter på 311 000/mm 3 . Den erytrocytsedimentationshastighed var stærkt forhøjet til 108 mm/h. Serumbiokemi viste et blodurinstofnitrogen (BUN) på 52 mg/dl, kreatinin 3,2 mg/dl, natrium 131 mEq/l, kalium 3,1 mEq/l, kalium 3,1 mEq/l, klorid 104 mEq/l, albumin 3,1 g/dl og calcium 9,6 mg/dl. Alkalisk fosfatase og leverenzymer var normale. Brystrøntgenografi, lungefunktionstest og elektrokardiogram var normale. Nyreultralyd viste ekkogene, normalt store nyrer med tab af kortiko-medullær differentiering. Komplement- og IgA-niveauerne var normale. Hepatitis-screening var negativ, c-ANCA, p-ANCA, ANA og anti-DNA var negative, men cirkulerende anti-GBM-antistoffer var stærkt positive (164 U/ml, normalt: 0-10 U/ml). Der blev foretaget en perkutan nyrebiopsi 3 dage efter indlæggelsen. Biopsiprøven bestod af renal cortex og indeholdt 14 glomeruli. Ved lysmikroskopi viste alle glomeruli ekstrakapillær proliferation, hvilket gav anledning til halvmåneformation med kollaps af kapillærer. Halvmåneformationen var diffus. De cellulære halvmåner var sammensat af prolifererede epitelceller i Bowman-rummet blandet med monocytter og neutrofile celler. Der blev også fundet moderat tubulointerstitiel skade. Immunofluorescensfarvning viste et lineært mønster for IgG og fokalt lineært mønster for C3 langs hele GBM. Disse træk tydede på diffus glomerulonefritis, og diagnosen var anti-GBM-sygdom. Patienten blev indlagt på den pædiatriske intensivafdeling, og peritonealdialysen blev fortsat. Hun blev også fortsat behandlet med oral prednison i en dosis på 60 mg/m 2 /dag. På dag 2 af indlæggelsen blev plasmaferese tilføjet til vores behandlingsprotokol for at fjerne cirkulerende anti-GBM-antistoffer. Plasmaudveksling blev udført ved hjælp af hulfiberplasmafilter, først dagligt og derefter dagen efter.

På dag 9 af hendes indlæggelse udviklede patienten pludselige tonisk-kloniske kramper. Den første krampe reagerede på midazolam, men hun udviklede yderligere to generaliserede krampeanfald i de følgende dage. På tidspunktet for kramperne var hun normotensiv, fundoskopi var ubemærket, og serumelektrolytter, blodglukose og calciumniveauer var inden for de normale grænser. Serologiske markører, herunder ANCA, var stadig negative, og hendes anti-GBM-antistoftiter viste sig at være nedsat (40 U/ml) sammenlignet med niveauerne ved indlæggelsen. Umiddelbar magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen viste områder med høj signalintensitet i begge frontoparietale cortexe. Disse blev fortolket som vaskulitiske manifestationer, der lignede cerebral iskæmi ( figur 1 ). EEG viste delvis epileptiform aktivitet. Hendes behandling blev derfor suppleret med carbamazepin. Hendes opfølgende MRI viste en betydelig forbedring af de cerebrale læsioner ( Figur 2 ). I de følgende dage havde hun to betydelige rektale blødningsepisoder.

Under hendes opfølgning var blodtrykket også moderat forhøjet, og der blev påbegyndt behandling med enalapril og amplodipin. Efter 1 uge vendte blodtrykket tilbage til de normale grænser. Så snart kreatinin faldt til 1,7 mg/dl, blev peritonealdialysen afbrudt, og plasmaferese blev afbrudt efter det niende forløb. Hun blev overgået til prednison 30 mg/m 2 /dag. På dette tidspunkt blev der igen indført pulsecyklofosfamidbehandling i behandlingsprotokollen i en dosis på 500 mg/m 2 med et månedligt interval. Vi observerede faldende titre af anti-GBM-antistofniveauet, målt hver uge, som var stærkt forbundet med klinisk forbedring.

I slutningen af 8 uger var alle systemiske symptomer forsvundet, urinen var klar, nyrefunktionerne var normale (BUN 14 mg/dl, kreatinin 0,9 mg/dl), og anti-GBM-antistoftiteren var negativ, og hun blev således udskrevet.

Efter udskrivelsen fik hun månedlig pulse methylprednisolon i en dosis på 250 mg/dag i tre på hinanden følgende dage og månedlig intravenøs pulsecyklofosfamid i en dosis på 500 mg/m 2 i 6 måneder. Mycophenolat mofetil blev givet i 5 måneder efter ophør med cyklofosfamid. Den orale prednisolondosis blev gradvist nedtrappet og omlagt til behandling hver anden dag. Nu er hun på en lav dosis steroidbehandling med skiftende dage. Hun har ikke haft tilbagefald i 15 måneder, og ved hendes sidste ambulante kontrol var serumkreatininen 0,9 mg/dl.

Diskussion

Vi dokumenterede en fuldstændig genopretning af nyrefunktionen hos en 5½-årig pige med alvorlig nyresvigt forårsaget af anti-GBM-antistofsygdom.

Anti-GBM-sygdom er karakteriseret ved lineær aflejring af IgG langs GBM med pulmonal involvering (Goodpastures syndrom) eller isoleret nefrit . Spekulative ætiologiske faktorer, der deltager i initieringen af antistofproduktionen, er infektiøse agenser som influenzavirus, kemikalier (kulbrinteopløsningsmidler), penicillaminbehandling og idiopatisk membranøs nefropati . Diagnosen anti-GBM-sygdom blev stillet hos vores patient på grundlag af tilstedeværelsen af anti-GBM-antistoffer i serum og nyrebiopsifund, som afslørede diffus krescentisk glomerulonefritis. Den terapeutiske behandling består af plasmaferese for at fjerne cirkulerende anti-GBM-antistoffer og andre inflammationsmediatorer kombineret med immunosuppressive lægemidler for at hæmme yderligere antistofdannelse . Den behandling, vi valgte, var samtidig indgivelse af plasmaudveksling, steroider og cytotoksiske midler som f.eks. cyclophosphamid og derefter mycophenolsyre. På trods af dette aggressive behandlingsregime fik hun kramper på dag 9 efter indlæggelsen, og 1 uge efter indførelsen af kramperne fik patienten en betydelig rektal blødning. Hendes kliniske forløb blev anset for at være kompliceret af en ANCA-negativ systemisk vaskulitis, som manifesterede sig som kramper, der indikerede cerebral involvering og rektal blødning, der indikerede tarm involvering. Uden yderligere terapeutisk indgreb blev hendes kliniske forløb og radiologiske fund forbedret inden for den næste uge, hvilket var bemærkelsesværdigt. ANCA-negativ cerebral vaskulitis kan forekomme som en alvorlig komplikation af vaskulitiske sygdomme hos børn . ANCA-negativ cerebral vaskulitis i forbindelse med anti-GBM-sygdom hos børn er imidlertid yderst sjælden. Så vidt vi ved, er dette det første rapporterede tilfælde hos et spædbarn. Dette er kun tidligere blevet rapporteret hos en teenager . I betragtning af alle disse aspekter er de bemærkelsesværdige træk ved vores tilfælde ikke kun forekomsten af anti-GBM-antistofsygdom i en alder af 5 år og den yderligere komplikation af en sandsynlig vaskulitisk proces, men også det fremragende respons på behandlingen og det gunstige resultat.

Konklusionen er, at anti-GBM antistofsygdom er en ganske sjælden, men behandlelig årsag til nyresvigt i barndommen, hvor hurtig diagnose og iværksættelse af præcis behandling kan påbegyndes så tidligt som muligt.

Interessekonflikterklæring . Ingen erklæret .