US 301 vznikla v roce 1932 jako náhrada části US 17-1 severně od Wilsonu a celé US 217. US 301 tak původně vedla od US 17 (nyní US 76) v Pee Dee v Jižní Karolíně na severovýchod přes Dillon, Lumberton, Fayetteville, Dunn, Smithfield, Wilson, Rocky Mount a Emporii a končila na US 1 v Petersburgu ve Virginii. Celá tato trasa je nyní souběžná s Interstate 95. Na počátku své existence byla US 301 jednu dobu střídavě označována jako Federal Route No. 301.
V roce 1935 byla US 301 prodloužena na jihozápad k US 15 u Summertonu. Toto prodloužení vedlo na západ po US 76 (dříve US 17) do Florence a na jih po US 52 (rovněž dříve US 17) do Effinghamu. Tam se rozdělila na jihozápad a vedla podél tehdejšího SC 4 přes Manning do Summertonu. Ta opět vede souběžně s Interstate 95.
Další prodloužení proběhlo na sever koncem roku 1940, což souviselo s otevřením mostu přes řeku Potomac. US 301 byla prodloužena na sever podél US 1 z Petersburgu do Richmondu, dále na sever po SR 2 do Bowling Green a na severovýchod po SR 207 k mostu. V Marylandu pokračovala po nové trase z mostu do Newburgu v Marylandu a poté nahradila MD 3 až k US 1 v Baltimoru v Marylandu.
Na konci 40. let 20. století byla US 301 opět prodloužena, a to na jih až do Tampy na Floridě. V Jižní Karolíně vedla podél US 15 na jihozápad do Santee v Jižní Karolíně a nahradila SC 4 na západ do Orangeburgu v Jižní Karolíně. Z Orangeburgu vedla US 301 na jihozápad společně s US 601 do Bambergu v Jižní Karolíně, nahradila SC 33 do Ulmeru v Jižní Karolíně, nahradila SC 508 do Allendale v Jižní Karolíně a nahradila SC 73 až k hranici státu Georgia. V Georgii byla US 301 označena čísly SR 73 do Glennville v Georgii, SR 23 do Folkstonu a SR 4 k hranicím s Floridou, která má dodnes. Na Floridě vedla po SR 15 do Callahanu, SR 200 do Ocaly, SR 25/SR 500 do Belleview, SR 35 do Dade City, SR 39 do Zephyrhills a State Road 41 do Tampy na Floridě. Stejně jako v Georgii tato čísla státních silnic stále existují.
Konečné prodloužení na jih bylo provedeno na počátku 50. let 20. století. US 301 byla přeložena tak, aby odbočovala na východ na U.S. Route 92/SR 600 v severní Tampě a na jih na SR 43; SR 43 byla později prodloužena na sever, aby se setkala se SR 41 v Thonotosasse. To bylo provedeno ve stejné době, kdy byla zrušena US 541 a US 41 byla přesunuta na bývalou US 541 jižně od Tampy; US 301 vedla podél bývalé US 41. Toto prodloužení vedlo US 301 na jih do Palmetta podél SR 43 / bývalého US 41, na jih po SR 45 / US 41 přes řeku Manatee do Bradentonu na Floridě (v roce 1957 nahrazen novým mostem na východě na SR 55) a na jih po SR 683, aby skončil na SR 45 / US 41 v Sarasotě.
V roce 1960 byla US 301 prodloužena do největšího rozsahu, ze Sarasoty do Farnhurstu. Část od blízkosti Bowie na sever k Baltimore se vrátila k MD 3 a US 301 byla prodloužena na východ podél US 50 od blízkosti Bowie přes Chesapeake Bay Bridge do Queenstownu. Tam se rozdělil na severovýchod a nahradil MD 71 až k hranici státu Delaware. V Delaware pokračovala souběžně s DE 71 do Middletownu. Tam se rozdělila na jednosměrnou dvojici dvou obousměrných silnic. US 301 směrem na sever se v Middletownu stáčela na východ podél DE 299, poté vedla na sever po US 13 až ke svému konci ve Farnhurstu u I-295 – nájezdu na most Delaware Memorial Bridge. Směr na jih US 301 začínal na stejném místě, ale využíval pouze US 13 až ke křižovatce DE 71 u Red Lion. Odtud pokračovala po DE 71 až do Marylandu a u Middletownu se opět připojila na sever. Na počátku 70. let 20. století byla trasa pro severní směr upravena a pokračovala na sever na Middletown s DE 71 přes Chesapeake and Delaware Canal na Summit Bridge. Po překročení kanálu pokračovala na sever po DE 896 do Glasgow, kde se stočila na východ s US 40 ke spojení s US 13 na State Road. V polovině 80. let 20. století byly oba směry přesunuty tak, aby vedly z Mount Pleasant na východ k US 13. V roce 1992 pak AASHTO schválila přeložení obou směrů na trasu, kterou vedl severní směr, a spojila se s US 40 v Glasgow. V současné době značení uvádí, že US 301 zde končí, ale 14. listopadu 2006 oznámil Delaware Dept. of Transportation (DelDOT), že bude vybudován nový čtyřproudý obchvat US 301. Obchvat, který byl navrhován již od 50. let 20. století, by vedl západně od Middletownu, čímž by se ulehčila dopravní situace ve čtvrtém nejlidnatějším městě státu, a poté by vedl severovýchodním směrem, křížil by současnou silnici DE 896 u Boyds Corner a poté by končil na silnici DE 1 poblíž mýtnice Biddles Corner. Odbočka, která rovněž povede po trase staré dálnice z 60. let, spojí US 301 se čtyřproudovým mostem Summit Bridge jižně od Glasgow. Až bude silnice postavena, bude stejně jako Delawarská silnice 1 a I-95 zpoplatněna, aby se pokryly náklady na výstavbu nového obchvatu, který je hojně využíván kamiony mezi Filadelfií a metropolitní oblastí Washingtonu. Tento obchvat byl pro dopravu otevřen 10. ledna 2019.
Podle jednoho zdroje byla US 301 před svým přejmenováním v roce 1960 na „The Miss Universe Highway“ známá jako „Tobacco Trail“.
Před rokem 2019 začínala US 301 v Delaware na křižovatce U.S. 40 a Delaware Route 896 v Glasgow. Dálnice byla kosignována s DE 896 a navazovala na Delaware Route 71 pouze tři míle jižně od U.S. 40. Dálnice vedla souběžně s US 13 a Delaware Route 1 a překračovala průplav Chesapeake and Delaware po čtyřproudovém mostě Summit Bridge. V Mount Pleasant směřovala silnice DE 896 na východ a křižovala silnici U.S. 13 v Boyd’s Corner, zatímco silnice DE 71 pokračovala v souběhu se silnicí U.S. 301 až do Middletownu. U.S. 301 pokračovala sama, dokud nenarazila na dvě další silnice, Delaware Route 15 a Delaware Route 299, které ji následovaly až do blízkosti hranic státu Maryland. Dne 14. listopadu 2006 oznámilo Ministerstvo dopravy státu Delaware (DelDOT), že nový čtyřpruhový obchvat Middletownu změní trasu US 301 západně od Middletownu a silnice se přímo napojí na DE 1 v Biddles Corner. Tento obchvat byl otevřen pro dopravu 10. ledna 2019.
U.S. Route 217Edit
U.S. Route 217
Pee Dee, SC-Wilson, NC
151,1 mil (243,2 km)
1926-1932
U.S. Route 217 (US 217) byla původní americká dálnice, založená v roce 1926. Procházela od US 17 v Pee Dee v Jižní Karolíně po US 17-1/NC 40 jižně od Wilsonu v Severní Karolíně. Její trasa spojovala města Dillon, Lumberton, Fayetteville, Dunn a Smithfield. V roce 1932 byla celá trasa přečíslována jako součást US 301.