Extrapyramidové nežádoucí účinky a tardivní dyskineze. Poznali byste je, kdybyste je viděli?
Mezi antiemetika, antispazmodika a prokinetika běžně používaná v gastroenterologii patří neuroleptika, což je skupina léků, do které patří i antipsychotika používaná u schizofrenie.
Tyto léky jsou schopny vyvolat závažné a potenciálně trvalé nežádoucí účinky. Projevy nežádoucích účinků neuroleptik se mohou pohybovat od dramatických a vysilujících až po velmi nenápadné. Opakovaně bylo prokázáno, že tyto nežádoucí účinky často zůstávají nerozpoznány.
Lékaři předepisující prokinetika, antiemetika a antispazmodika musí být schopni tyto nežádoucí účinky rozpoznat. Úplný popis nejčastějších pohybových nežádoucích účinků a odpovídající lékařský termín je uveden jako seznam zdrojů pro odborníky a pacienty.
ZÁKLADNÍ INFORMACE
Každý lék, který je schopen vyvolat extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) a tardivní dyskinezi (TD), je podle definice neuroleptikum, což latinsky znamená „záchvat neuronu“. Všeobecně se předpokládá, že neuroleptickými nežádoucími účinky jsou ohroženi pouze pacienti léčení pro psychiatrické poruchy, jako je schizofrenie, avšak několik gastroenterologických léků má stejný profil nežádoucích účinků jako Thorazin. Pacienty užívající tyto léky je třeba pečlivě sledovat, aby se předešlo potenciálně nevratným nežádoucím účinkům.
Psychiatři jsou již dlouho školeni v rozpoznávání příznaků EPS a TD a je na ně zaměřeno velké množství vzdělávání lékařů, přesto je dobře zdokumentováno, že tyto příznaky často přehlížejí. V některých studiích odborníci v oboru zachytili dvakrát více případů tardivních příznaků než nově vyškolení psychiatři.
Většina ostatních lékařů nikdy nebyla vyškolena v rozpoznávání mnoha různých projevů EPS a TD. Zvláště obtížné může být rozpoznat tyto stavy u dětí, a to i pro ty, kteří mají specifické školení.
Vztah mezi neuroleptickými léky a pohybovými poruchami je nesmírně složitý a matoucí. Neuroleptikum může u pacienta vyvolat pohybové příznaky, ale tentýž lék může u téhož pacienta tyto příznaky také dočasně potlačit nebo jejich nástup oddálit. Příznaky se často poprvé objeví při vysazení léku. Pohybové příznaky se mohou objevit spontánně, ale často jsou jednoznačně vyvolány léky. Nejlepším způsobem, jak se vyhnout trvalým pohybovým poruchám, je používat neuroleptika velmi opatrně a pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví nové příznaky.
TERMINOLOGIE
Existují dvě hlavní klasifikace pohybových poruch, dystonie a dyskineze. Existují také dva časové rámce používané pro klasifikaci nástupu příznaků. Dystonie jsou křeče jednotlivých svalů nebo skupin svalů. Mohou být trvalé nebo přerušované, náhlé nebo pomalé, bolestivé nebo nebolestivé. Mohou postihnout kterýkoli z tělesných volních svalů včetně svalů hlasivek. Pohyby dystonií mohou vypadat velmi bizarně a záměrně, ale jsou mimovolní.
Dyskineze jsou mimovolní, často hyperkinetické pohyby různého typu, které nemají žádný účel a pacient je nemůže plně ovládat. Některé jsou náhodné, jiné rytmické, většina vypadá velmi zvláštně a sociálně stigmatizuje.
Mohou ovlivňovat schopnost zahájit nebo zastavit pohyb jako u Parkinsonovy choroby. Mohou ovlivnit plynulý pohyb kloubu, což má za následek trhavou artikulaci. Časté jsou náhlé a zdánlivě prudké pohyby končetiny, stejně jako gyrace jakékoli části těla. S dyskinezemi souvisejí tiky a mimovolní vokalizace.
Extrapryramidové nežádoucí účinky (EPS) popisují pohybové nežádoucí účinky, které začínají v časných fázích léčby neuroleptiky. Časně nastupující příznaky mají tendenci rychle a úplně odeznít, když je pacient vysazen z postihujícího léku (léků). Toto slovo označuje příznaky pocházející ze specifické části mozku, která zpřesňuje a moduluje pohyb.
Tardivní dyskineze/dystonie (TD) jednoduše znamená pozdní nástup stejných vedlejších pohybových účinků EPS.
Mohou se objevit po měsících bezproblémové léčby nebo se mohou začít objevovat při snižování dávky nebo vysazení léku. Příznaky se obvykle objevují krátce po vysazení léku, i když se mohou objevit i o několik měsíců později. Dřívější hranice tří měsíců po vysazení léku je nyní zpochybňována.
Tardivní reakce mohou rychle odeznít, ale u těchto pozdních reakcí je pravděpodobnější, že budou přetrvávat nebo budou trvalé.
Symptomy, které přetrvávají šest až dvanáct měsíců, se považují za trvalé, i když se mohou v průběhu několika let mírně zmírnit. Maskování je termín používaný k popisu schopnosti léku zakrýt toxické příznaky, které vyvolává.
EPIDEMIOLOGIE
Studie pohybových příznaků u pacientů užívajících neuroleptika pro schizofrenii ukazují míru prevalence od 0,5 % do téměř 70 %. Studie zkoumající toto široké rozpětí publikovaných měr prevalence ukazují, že rozdíly jsou s největší pravděpodobností způsobeny dovedností pozorovatele. Všeobecně se má za to, že poruchy hybnosti způsobené motilitou a protikřečovými léky při léčbě gastrointestinálních onemocnění jsou vzácné.
Tento předpoklad je pravděpodobně nebezpečný a nepřesný. Zejména malé studie metaklopramidu ukazují EPS a TD až u 30 % pacientů. Vzhledem k devastující a potenciálně trvalé povaze TD je třeba věnovat mimořádnou pozornost používání neuroleptik pouze v nezbytně nutných případech a v co nejnižších dávkách.
RIZIKOVÉ FAKTORY
Většina studií hodnocení rizika EPS a TD byla provedena u pacientů se schizofrenií. U těchto pacientů je TD spojena s vyšším věkem, vyššími dávkami léků a delší dobou léčby; tj. celkovou expozicí. Vyšší riziko se zdá být také u žen.
Současná léčba jakýmikoli dalšími léky schopnými vyvolat neuroleptické nežádoucí účinky pravděpodobně zvyšuje riziko EPS a TD. To zahrnuje jak tradiční antipsychotika, tak novější, „atypická“ antipsychotika, která stále nesou určité riziko. Určité riziko TD a EPS představují i tak běžné látky, jako je alkohol a léky proti nachlazení. Opatrnosti je třeba i u pacientů užívajících antikonvulziva, antihistaminika, barbituráty nebo antidepresiva, protože některé léky z těchto kategorií mají vysoké riziko EPS a TD.
Podstatné „měkké neurologické“ faktory nebo mentální retardace jsou významnými rizikovými faktory pro vznik TD.
Mnozí odborníci upozorňují, že je nutné několikrát ročně zužovat období bez léku, aby se zjistilo, zda pacient nemá „skryté“ příznaky, které jsou maskovány pokračujícím užíváním léku. Jiní odborníci se domnívají, že toto cyklické nasazování a vysazování na „lékové prázdniny“ může vyvolat tardivní reakci a je dalším rizikovým faktorem.
RECOGNIZACE NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ NEUROLEPTIK
Pohybové příznaky mohou být tak nenápadné, že je může zachytit pouze psychiatr nebo neurolog, který se specializuje na pohybové poruchy. U mnoha nešťastných pacientů jsou však příznaky viditelné na několik bloků daleko.
Pohybové příznaky obvykle nejsou přítomny během spánku, mohou se zhoršovat při stresu a pacienti je často mohou na krátkou dobu potlačit intenzivním soustředěním. Pohybové příznaky mohou být přítomny rovnoměrně po celý den, nebo mohou mít denní charakter.
Některé specifické pohybové příznaky jsou více obtěžující v klidu a při dobrovolném pohybu se zmírňují. Jiné specifické příznaky jsou problematické pouze během dobrovolného pohybu.
Pohybové příznaky mohou v průběhu času slábnout a mizet a k vyvolání příznaku v klinickém prostředí může být nutná záměrná provokace. To se obvykle provádí tak, že pacienta rozptýlíme rozhovorem nebo ho požádáme o provedení mentálního úkolu, např. matematického, který vyžaduje intenzivní soustředění.
Jazykové a obličejové příznaky se často objevují jako první a důkladné neurologické vyšetření zahrnuje pečlivé pozorování jazyka v ústech a jeho vyplazování. EPS a TD mohou napodobovat poruchy, jako je Parkinsonova choroba, Tourettův syndrom, Huntingtonova chorea, tiky, mozková obrna, mrtvice a hyperaktivita.
Často jsou mylně považovány za psychiatrické poruchy a pacienti se jich mohou stranit. Během epizod dystonie se stahují protilehlé svaly, které by se měly uvolnit. Výsledkem může být končetina, která se jeví jako pokřivená. Jedním z nejčastějších projevů je kotník, který se kroutí a neunese váhu. V některých případech se zapojí svalové skupiny, které by měly být při zkoušené činnosti nezapojené. Výsledkem mohou být ramena, která se při chůzi prudce kývají, nebo celá paže a rameno, které se křečovitě zkroutí, zatímco ruka drží pero. V některých případech se může zkroutit i protilehlá ruka/paže/rameno ve zvrácené sympatii.
Někteří pacienti nacházejí bizarní triky, které mohou dystonii nebo dyskinezi zkratovat. Několik pacientů s tortikolis například zjistí, že pohlazení čelisti nebo dotek zadní části hlavy může svalové křeče zastavit. Kazuistika popisuje případ jednoho pacienta s těžkou poruchou chůze, který zjistil, že přehazování malého předmětu z ruky do ruky mu umožňuje normálnější chůzi. Z tohoto důvodu je třeba se pacientů ptát na jakékoli zvláštní manýry.
Kromě toho, že neuroleptika používaná v gastroenterologii způsobují pohybové poruchy, jsou schopna vyvolat řadu dalších příznaků, které nemusí být automaticky spojovány s lékem: slinění, autonomní nestabilita, deprese, zpomalení kognitivních funkcí, zmatenost, plochý afekt, agitovanost, neklid, podrážděnost, bolesti hlavy, poruchy myšlení, změny paměti, změněné pocity nebo vnímání, problémy s vyhledáváním slov a mnoho dalších.
Lokalizované příznaky
Příznaky krku/páteře
Související pohybové příznaky
Svalové křeče krku (cervikální), které táhnou hlavu do strany (tortikolis), dopředu a dolů (antekolis) nebo nahoru (retrokolize), jsou často bolestivé. Extrémní ohnutí v pase je vzácné (Pisa syndrom nebo pleurototonus). Nejextrémnější forma prohnutí zad může odlepit od lůžka celé tělo kromě zátylku a pat (opistotonus). Pohupování pánví nebo gyrace (axiální hyperkineze) se mohou jevit jako samostimulační nebo sexuální. Jacknifing znamená náhlé prohnutí v pase.
Porucha chůze/chůze
Přidružené pohybové příznaky
Dezorganizovaná chůze (ataxie) může být tak nenápadná jako občasné kutálení nohou nebo tak dramatická a absurdní jako montypythonovské výstupy. Pacient může působit nemotorně, klopýtavě, klopýtavě nebo opile. Pro tardivní parkinsonismus je charakteristická neschopnost začít chodit, jako by byl přilepený k podlaze, a pak neschopnost přestat nebo šouravá chůze.
Orální obličejové příznaky
Související pohybové příznaky
Orálně-mandibulární/buko-lingvální příznaky zahrnují žvýkací pohyby (někdy nazývané „Wrigleyho příznak“), kousání s mnutím nosu („králičí syndrom“), sondování jazyka do tváře („Bon Bon příznak“), grimasy, trucování a opakované polykání. Čelist se může otevírat, zavírat nebo blokovat (trismus/lockjaw), což ztěžuje přijímání potravy. Jazyk může rychle vyčnívat („chytač much“) nebo ochable viset (tonický). Pacient může vydávat zvuky sání, líbání, mlaskání nebo cvakání. Pacient si může kousat tváře nebo jazyk. Obočí se může zvednout („Spockovo obočí“) nebo snížit, takže osoba vypadá povýšeně nebo rozzlobeně. Příznaky omezené na spodní část obličeje se mohou nazývat Miegeho syndrom. Během spánku může docházet ke skřípání zuby (bruxismus). Některé příznaky lze přerušit dotykem rtů nebo jinými triky. Někteří pacienti s tardivním parkinsonismem postrádají mimiku obličeje (maskovitý obličej) a mohou slintat.
Pohyby prstů
Související pohybové příznaky
Pohyby prstů často připomínají hru na „Air Guitar“, „Air Piano“ nebo zvláštní pohyb zvaný „milkmaid grip“. Křeč spisovatele je silná křeč celé ruky nebo paže. Křeč může postihnout i protilehlou ruku. Je to více než únava a může být vyvolána jinou jemnou motorickou činností než psaním. Pohyby prstů „Pill rolling“ (tření palce a prstů v pohybu podobném gestu znamenajícímu „peníze“) jsou častější u parkinsonismu vyvolaného léky.
Příznaky na končetinách
Přidružené pohybové příznaky
Klopýtavé pohyby zahrnující celou končetinu mohou vypadat bojovně jako úder pěstí nebo kop karate (balismus) nebo mohou vypadat jako zvednutí ruky k položení otázky. Jedná se o jeden z mála pohybů, které se vyskytují během spánku. Někteří pacienti s tardivním parkinsonismem mají pohyby končetin trhavé a připomínající chrastění (rigidita ozubeného kola).
Oční příznaky
Související pohybové příznaky
Mrkání oběma víčky (blefarospazmy) může být tak závažné, že pacient oslepne. Oči mohou být stočeny libovolným směrem (okulogyrická krize).
Vokalizace, dýchání, polykání
Přidružené pohybové příznaky
Možné jsou hlasové tiky, jako je chrčení, proklínání hrdla, nadávání (koprolálie) a ozývání slov nebo zvuků (echolálie). Hlasivky mohou být v křeči (dysfonie), což způsobuje, že hlas je trhaný, kvákavý, dýchavičný nebo způsobuje chraplavý zvuk při nádechu (stridor). Hlasivky se mohou sevřít (laryngospasmus/obstrukční apnoe/dysepnoe). Řeč může být nezřetelná (dysartrie) nebo může mít kvalitu obvykle spojenou s poškozením mozku (bulbární řeč). Polykání může být nekoordinované (dysfagie).
MONITOROVÁNÍ POHYBOVÝCH SYMPTOMŮ
Škála abnormálních mimovolních pohybů (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) je k dispozici online a poskytuje jeden z rychlých a systematických způsobů hodnocení různých běžných pohybových symptomů. Tato škála není užitečná pro rozlišení mnoha typů pohybových poruch a nedokáže rozlišit symptomy vyvolané léky od spontánních. Běžně se používá několik dalších škál a úplnou diskusi o jejich přednostech a správném použití naleznete v publikaci „Assessment of drug-related movement disorders in schizophrenia“. Vzhledem k tomu, že různé shluky příznaků mohou navrhovat různou léčbu, může být žádoucí kompletní vyšetření pohybovým specialistou.
LÉČBA
Léčba pohybových nežádoucích účinků, které se objeví na počátku léčby (EPS), se obvykle provádí pomalým vysazováním léku nebo snižováním dávky.
Pokud je lék používán k léčbě závažného psychiatrického onemocnění, jako je schizofrenie, nemusí být vysazení léku možné. Anticholinergní léky mohou být při EPS užitečné, ale obecně nejsou. Zkoušely se také beta-blokátory.
Léčba pohybových příznaků a syndromů s pozdním nástupem (TD) může být mnohem složitější. Vysazování léku může být nutné provádět velmi pomalu a mohou být vyzkoušeny léky proti příznakům. Anticholiergické léky bohužel obecně u symptomů s pozdním nástupem tolik nepomáhají a občas mohou způsobit paradoxní exacerbaci. Může být užitečná konzultace se specialistou na pohybové poruchy a ve složitých případech může být nutné odeslání.
Dlouhý seznam léků, které lze použít ke zmírnění příznaků TD, svědčí o obtížnosti léčby tohoto iatrogenního onemocnění. Mnoho případů TD nereaguje dobře na v současnosti dostupnou léčbu a zkoumá se mnoho nových léčebných postupů včetně vitaminů, které působí jako lapače volných radikálů. Vitamin E a vitamin B6 se ukázaly jako prospěšné při prevenci rozvoje TD, ačkoli nebyly účinné při léčbě poruchy, když už se rozvinula.
V současné době probíhá výzkum zaměřený na využití aminokyselin s rozvětveným řetězcem.
PEDIATRICKÉ ÚVAHY:
Poznání vedlejších pohybových účinků u dětí je obzvláště problematické. U kojenců se častěji vyskytují boxerské pohyby rukou, cyklické pohyby nohou nebo generalizovaná hypertonie, které jsou u dospělých neobvyklé.
U dítěte, které se teprve učí chodit, nemusí být porucha chůze patrná. Motorický neklid u dítěte předškolního věku může vypadat jako urgence. Časný nástup EPS nebo TD může vypadat jako dětská mozková obrna. Jak rozlišit kousání způsobené dystonií od záchvatu vzteku?
Prohýbání zad a krku u kojence může být způsobeno bolestí, dětskou křečí, záchvatem, Sandiferovým syndromem vyvolaným refluxem kyseliny nebo dystonií. Pro stanovení definitivní diagnózy může být nutné, aby dítě vyšetřil specialista na dětské pohybové poruchy.
Nepohybové nežádoucí účinky neuroleptik jsou u dětí také obtížněji rozpoznatelné. Malé děti nám nemohou říci, že je bolí hlava, že mají problémy s pamětí, že jejich smysly nefungují správně nebo že trpí změnou nálady. Jak odlišíte hormonální změny puberty od hormonálních změn (gynkomastie, amenorea) způsobených výkyvy prolaktinu způsobenými neuroleptikem? Jak odlišíte bolest svalů vyvolanou léky (artralgie) od bolesti způsobené onemocněním, které léčíte? Jak rozpoznáte psychózu, demenci nebo dokonce poruchu spánku u dítěte?
V rámci „normálu“ existuje široká škála vývojových úrovní, takže je obtížné rozpoznat jemné deficity. Jeden autor (Anderson) se nedávno setkal s batoletem, které bylo považováno za hluboce retardované a přitom užívalo metaklopramid. Jeho „nezvladatelné záchvaty“ ustaly den po vysazení a po několika měsících intenzivní terapie chodilo a mluvilo (osobní komunikace s rodiči a lékařem).
Aby se situace ještě více zkomplikovala, děti metabolizují mnoho léků odlišně. Děti mají nevyvinutou hematoencefalickou bariéru, což je může činit náchylnějšími k postižení CNS tam, kde by se to u dospělého neočekávalo. Zdá se, že děti s akutním onemocněním nebo dehydratací jsou navíc ohroženy dystonií.
Mnoho běžných léků může zhoršovat nežádoucí účinky neuroleptik. Kromě toho pediatrické přípravky některých léků obsahují alkohol, který může zhoršit nebo urychlit pohybové příznaky a mnoho dalších nežádoucích účinků.
Zvlášť znepokojující je alkohol v pediatrickém ranitidinu. Jedním z nežádoucích účinků ranitidinu je interference s normální clearance alkoholu, která může desetinásobně zesílit účinky alkoholu.
Je známo, že děti a starší osoby jsou vystaveny dalšímu riziku EPS a TD neuroleptik používaných u psychiatrických onemocnění. Lze předpokládat, že jsou ve zvýšeném riziku i při užívání neuroleptik pro gastrointestinální onemocnění. Nedostatek uznání znamená, že jakékoli odhady o vzácnosti nežádoucích účinků jsou podezřelé. Několik dětských gastroenterologů již neuroleptika nepoužívá právě z tohoto důvodu.
LEGÁLNÍ ÚVAHY
Bylo podáno mnoho žalob pacienty, u kterých se vyskytly TD. V časopise Journal of the American Academy of Psychiatry and the Law a v časopise Journal of Clinical Psychiatry byly otištěny přehledové články popisující mnohé právní problémy. Podle publikace „Tardive Dyskinesia: Tremors in Law and Medicine“ (Tardivní dyskineze: Třes v právu a medicíně) se většina žalob týkala nesprávného postupu, ale objevily se i žaloby na nezískání písemného informovaného souhlasu, porušení deliktů, selhání monitorování, nevhodné ujištění, že příznaky TD/EPS nesouvisí s léky, nedodržení standardů péče, neodkázání na neurologa, odpovědnost za výrobek atd.
Instituovaní psychiatričtí pacienti podali žaloby na porušení občanských práv. Tento článek napsali společně soudní psychiatr a advokát. Shrnuje okolnosti, argumenty a rozhodnutí z desítek jednotlivých případů a je k dispozici online. „Update on Legal Issues Associated with Tardive Dyskinesia“, část přílohy časopisu Journal of Clinical Psychiatry věnovaná TD, obsahuje historii užívání neuroleptik a je zaměřena spíše medicínsky. Vysvětluje pojmy, jako je určení, kdy pravděpodobně začnou běžet hodiny promlčení, jazykem přístupným lékařům.
Uvádí praktické pokyny pro lékaře, kteří se chtějí vyhnout soudním sporům. Autor vysvětluje, že „při určování příčinné souvislosti se právo více zajímá o stéblo, které přerazilo velbloudovi hřbet, než o všechna stébla, která se na jeho hřbetě již nahromadila“. Uvádí citát z článku z roku 1984; „Hrozící záplava soudních sporů o tardivní dyskinezi začala. Myslím, že nás čeká obrovské množství nevyřešených případů, které nás bude trápit po celá léta.“ Varuje také, že kyvadlo se vychyluje směrem ke snaze spojit všechny pohybové poruchy s neuroleptiky.
Jisté je, že nyní existují hromadné žaloby pro pacienty, kteří užívali metaklopramid a byli poškozeni.
Všeobecné příznaky
Akatizie
Vnitřní pocit neklidu, který nutí pacienta k chůzi, pochodu, vrtění nebo vrtění, i když někteří pacienti jsou schopni klidně sedět. U kojenců to spíše vypadá jako air box nebo air cycling. Neklid se může projevit jako nespavost. Může být vnímán jako nepříjemná vnitřní vibrace. Pacienti mohou akatizii nazývat úzkostí.
Chorea/choreika
Taneční pohyby jakékoliv části těla nebo celého těla.
Myoklonus/myoklonický
Nedobrovolné pohyby, které jsou náhlé a prudké, jako by do nich udeřil blesk nebo je zasáhl neviditelný útočník.
Tiky
Gilles de la Tourettův syndrom mohou být vyvolány léky.
Vermikulární/ateoidní
Červovitý kroutící se pohyb libovolné části těla nebo celého těla.
Bradykineze
Zpomalení volních pohybů (bradykineze) může postihnout kteroukoli část těla nebo celé tělo. Ve vzácných případech může dojít k úplnému výpadku pohybu (akineze).
Restingový třes
Třesení klidové končetiny nebo jazyka, které má tendenci ustupovat při záměrných pohybech. Opak třesu vyvolaného alkoholem, který se zhoršuje při úmyslném pohybu.
Neuroleptický maligní syndrom
Nejnebezpečnějším nežádoucím účinkem antipsychotik je neuroleptický maligní syndrom. Tento syndrom potenciálně smrtelné reakce je charakterizován „ztuhlostí olověných trubek“, vysokou horečkou, dehydratací, pocením, zvýšeným krevním tlakem, zrychlenou srdeční frekvencí a dýcháním, agitovaností, zvýšeným počtem bílých krvinek, obtížemi při polykání a autonomní nestabilitou.
Paroxysmální
Velmi prudké pohyby
DOPORUČENÍ
Aby se předešlo EPS a potenciálně ireverzibilní TD, musí být neuroleptika používána v nejnižších možných dávkách, po nejkratší možnou dobu, pouze pokud jsou jasně indikována a pokud neexistuje bezpečnější alternativa. Pacienti by měli být pečlivě a často sledováni z hlediska vznikajících příznaků pomocí standardizovaných stupnic pro hodnocení pohybů. Možné nežádoucí účinky by měly být plně sděleny prostřednictvím písemných dokumentů o informovaném souhlasu a lékař by měl s pacientem zahájit průběžný dialog na toto téma. Lékař by měl zvážit upozornění rodinných příslušníků, protože ti si pohybové poruchy často uvědomí dříve než pacient
.