Dr Eduardo Sotomayor
Mantelcellslymfom (MCL) kan ha en variation från en indolent till en aggressiv sjukdom, och identifiering av biomarkörer är nyckeln för att avgöra vilka patienter som bör följa en bevakningsstrategi och vilka som bör få en aggressiv behandlingsstrategi, säger Eduardo M. Sotomayor, MD, första direktör för George Washington University Cancer Center i Washington, DC, berättade för en publik vid en ”How I Treat”-session under American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies nyligen. Mötet hölls virtuellt på grund av pandemin av coronavirus.
En sådan strategi skulle verkligen kunna rädda liv, tillade han.
”Det jag säger till mina patienter är att vi alla kommer att dö en dag. Men mitt jobb som lymfomläkare är att se till att du inte dör på grund av ditt mantelcellslymfom”, sade Sotomayor.
”Jag är övertygad om att vi gör MCL till en kronisk sjukdom. Vi har kunskapen och verktygen, och ännu fler verktyg och terapeutiska tillvägagångssätt kommer i snabb takt”, sade han.
En del av den nya utvecklingen, förklarade han, är de läkemedel som fungerar som Bruton tyrosinkinas-hämmare (BTK) och B-cell lymfom-2-hämmare (BCL-2), och nya immunterapier som CAR T-cellterapi.
Vissa fall kan vara indolenta
MCL har länge ansetts vara en mycket aggressiv sjukdom med dåliga resultat, men nyare forskning har visat att det finns en stor variation i resultaten.
”Faktum är att vissa fall kan vara indolenta”, konstaterade han.
Specifikt kommer cirka 10-20 procent av patienterna med MCL att ha ett kliniskt indolent lymfom, och de biomarkörer som indikerar dessa fall inkluderar lågt eller uteblivet uttryck av transkriptionsmarkören SOX11, utöver en mer nyligen identifierad 16-genen signatur som kallas L-MCL16.
”Patienter med kliniskt indolenta former av sjukdomen kan ha en långvarig överlevnad även i avsaknad av behandling”, sa Sotomayor. ”Det är viktigt att identifiera denna grupp av indolenta MCL-patienter eftersom deras behandling kan fördröjas samtidigt som patienterna kan bibehålla en utmärkt livskvalitet”, sade han.
Patienter med indolent MCL kan ha en total femårig överlevnad på så mycket som 100 %, jämfört med 49 % för klassisk MCL, påpekade han.
Majoriteten av patienterna med MCL, cirka 60-70 %, har ”klassiska” lymfom och de återstående 20 % av presentationerna är aggressiva former, som är förknippade med P53-avvikelser (deletion eller mutationer) och/eller KMT2D-mutationer.
Det har dessutom nyligen konstaterats att överuttryck av TP53 – eller avsaknad av TP53 – i immunohistokemiska analyser också är kopplat till sämre resultat hos yngre patienter.
”Det är viktigt att komma ihåg att dessa biomarkörer kan identifiera en population med en biologiskt annorlunda högrisksjukdom som inte verkar gynnas av den standardiserade högdos kemoimmunoterapi som vi för närvarande använder”, sade Sotomayor.
”Som sådan bör denna högriskpatientpopulation behandlas annorlunda som en del av kliniska prövningar med riktade terapier och/eller immunterapier”, varnade han.
Inom de konventionella verktygen för riskstratifiering, inklusive Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) och det förenklade (s)-MIPI, är minimal restsjukdom (MRD) ett nyckelmått.
”MRD korrelerar negativt med utfallet, både före autolog stamcellstransplantation (ASCT) och efter ASCT”, sade Sotomayor.
”Dessutom utgör MRD hos äldre patienter en oberoende prediktor för det kliniska utfallet efter kombinerad immunkemoterapi.”
”Watch and Wait” för indolenta fall
Patienter med indolenta former av MCL har typiskt sett en leukemisk, icke-nodal presentation med lymfocytos, splenomegali men ingen eller minimal lymfadenopati, förklarade Sotomayor.
För dessa patienter säger Sotomayor att han tillämpar den vaksamma väntan – med en noggrann uppföljning.
”Jag följer dessa patienter varannan månad i ett år och sedan var tredje till fjärde månad. Om det inte sker någon klinisk utveckling kan besöksfrekvensen minskas ytterligare”, säger han.
”Jag har patienter som jag har följt i flera år och nu följer jag dem en gång om året”, sade han. ”Patienterna instrueras att om de märker några nya knölar eller bulor eller massor eller trötthet eller nya symtom ska de ringa oss för att bli sedda omedelbart.”
En del forskning har föreslagit att för patienter som presenterar leukemisk, icke nodal MCL med symtomgivande splenomegali, kan en splenektomi som initial behandling vara fördelaktig.
Sotomayor noterade forskning som visar att om sjukdomen inte fortskrider inom ett år efter diagnosen bör det ge en rimlig garanti för att MCL är en kliniskt indolent sjukdom.
När det väl sker en progression bör dock behandlingen ske i enlighet med typen av progression (dvs. om det är en ”klassisk” eller aggressiv progression).
”Numera är diagnosen MCL relativt okomplicerad hos den stora majoriteten av patienterna”, sade Sotomayor.
”Utmaningen är att identifiera de patienter som är i behov av behandling jämfört med de patienter hos vilka man säkert kan fortsätta en vaksam avvaktande strategi.”
Frontline Treatment for Classical MCL
För patienter som uppvisar klassisk MCL finns det flera faktorer som påverkar behandlingsbesluten, sade Sotomayor.
”Det är viktigt att balansera aggressivitet och tumörbelastning, det vill säga tumöregenskaperna, med intensiteten i terapin, patientens ålder, patientens tolerans, komorida tillstånd och unika sjukdomsdrag”, sade han.
För yngre patienter med aggressiv, skrymmande sjukdom bör behandling med hög intensitet övervägas, medan äldre patienter med aggressiv, skrymmande sjukdom kan kräva behandling med måttlig intensitet.
Yngre eller äldre patienter med icke-aggressiv, icke-skrymmande sjukdom kan behandlas med terapier med låg intensitet.
För aggressivt MCL med P53-avvikelser noterar Sotomayor att yngre patienter utgör en terapeutisk utmaning. Eftersom det inte finns någon fördel med standard- eller högdos kemoimmunoterapi rekommenderar han att dessa patienter remitteras till ett lymfomcenter med MCL-expertis.
”För våra kollegor i samhället gäller att en tidig remittering av patienten till ett center med erfarenhet och stora volymer av MCL-patienter kommer att hjälpa till att avgöra vilken klinisk grupp patienten tillhör (indolent, klassisk eller högrisk) och på så sätt ge den lämpligaste terapeutiska strategin vid rätt tidpunkt”, säger Sotomayor till Medscape Medical News.
Och framför allt bör dessa patienter registreras i kliniska prövningar med riktad terapi och/eller immunterapi på grund av den kända bristen på nytta av kemoimmunoterapi.
”Vi bör alltid leta efter kliniska prövningar för dessa patienter”, sade han.
Aktuella pågående kliniska prövningar inkluderar:
-
Undersökning av en kombination av BTK-hämmare med BCL-2-hämmare och monoklonala antikroppar (mAbs)
-
Integration av en BTK-hämmare i en första linjens, högdos kemoimmunoterapi hos yngre patienter
-
Den italienska fas II-studien ”V-RBAC”, som innefattar konsolidering med venetoclax efter 4 cykler av R-BAC hos äldre patienter med antingen TP53-störning eller Ki-67-poäng >30% eller blastoidvariant
-
Frontlinjekonsolidering med reducerad-Intensitetskonditionering (RIC) och allogen transplantation för yngre och friska patienter övervägs också
-
Framtida studier undersöker rollen för CD19 CAR T-celler för högriskpatienter med MCL och P53-avvikelser
Ett framväxande bevismaterial om CAR T-celler vid mantelcellslymfom är särskilt uppmuntrande, Sotomayor sade.
”De senaste uppgifterna med anti-CD19 CAR T-celler hos patienter med recidiverande/refraktär MCL, inklusive patienter med aggressiva egenskaper, ger ytterligare hopp om att vi kommer att kunna ha en positiv inverkan på det kliniska utfallet för patienter med högrisksjukdom”, sade han.
Sotomayor hänvisade till data om brexucabtagene autoleucel (Tecartus) från ZUMA-2 fas 2 multicenterstudien som publicerades i april i New England Journal of Medicine.
Denna studie genomfördes på 74 patienter med refraktär/återfallande MCL som tidigare hade fått upp till fem behandlingslinjer. Resultaten visade att en enda infusion av produkten framkallade svar hos 85 % av patienterna och att 59 % av patienterna uppnådde ett fullständigt svar (CR). Dessa data låg till grund för att Food and Drug Administration beviljade ett påskyndat godkännande för Tecartus i juli.
Sotomayors upplysningar omfattar relationer med Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen och AstraZeneca.
American Society of Hematology’s (ASH) Meeting on Hematological Malignancies: Presented August 27, 2020.
För mer från Medscape Oncology, gå med oss på Twitter och Facebook