Extrapyramidala biverkningar och tardiv dyskinesi. Skulle du känna igen dem om du såg dem?
Antiemetiska, antispasmodiska och prokinetiska läkemedel som ofta används inom gastroenterologin är neuroleptika, en klass av läkemedel som inkluderar antipsykotika som används vid schizofreni.
Dessa läkemedel kan orsaka allvarliga och potentiellt permanenta biverkningar. Manifestationen av biverkningarna av neuroleptika kan variera från dramatiska och försvagande till mycket subtila. Det har upprepade gånger visats att dessa biverkningar ofta inte uppmärksammas.
Läkare som förskriver prokinetika, antiemetika och antispasmodika måste kunna känna igen dessa biverkningar. En fullständig beskrivning av de vanligaste rörelsebiverkningarna och motsvarande medicinsk term ingår som en resurslista för yrkesverksamma och patienter.
BACKGROUND
Alla läkemedel som kan orsaka extra pyramidala biverkningar (EPS) och tardiv dyskinesi (TD) är per definition ett neuroleptikum, latin för ”gripa tag i neuronen”. Det antas allmänt att endast patienter som behandlas för psykiatriska sjukdomar som schizofreni löper risk att drabbas av neuroleptika-biverkningar, men flera gastroenterologiska läkemedel har samma biverkningsprofil som Thorazine. Patienter som tar dessa läkemedel måste övervakas noggrant för att förhindra potentiellt irreversibla biverkningar.
Psykiatriker har länge utbildats för att känna igen tecken och symtom på EPS och TD och en stor del av läkarutbildningen har riktats till dem, men det är väldokumenterat att de ofta missar symtomen. I vissa studier plockar experter på området upp dubbelt så många fall av tardiv som nyutbildade psykiatriker.
De flesta andra läkare har aldrig utbildats för att känna igen de många olika manifestationerna av EPS och TD. Dessa tillstånd kan vara särskilt svåra att känna igen hos barn, även för dem med särskild utbildning.
Sambandet mellan neuroleptika och rörelsestörningar är extremt komplext och förvirrande. Ett neuroleptikum kan orsaka rörelsesymtom hos en patient, men samma läkemedel kan också tillfälligt undertrycka symtomen eller fördröja symtomdebuten hos samma patient. Symtomen uppträder ofta först vid avvänjning av läkemedlet. Rörelsesymtom kan uppstå spontant, men de är ofta tydligt framkallade av läkemedel. Det bästa sättet att undvika permanenta rörelsestörningar är att använda neuroleptika mycket försiktigt och att noga övervaka patienterna för att upptäcka uppkomna symtom.
TERMINOLOGI
Det finns två huvudklassificeringar av rörelsestörningar, dystonier och dyskinesier. Det finns också två tidsramar som används för att klassificera symtomdebut. Dystonier är spasmer i enskilda muskler eller grupper av muskler. De kan vara ihållande eller intermittenta, plötsliga eller långsamma, smärtsamma eller smärtfria. De kan drabba vilken som helst av kroppens frivilliga muskler, inklusive stämbanden. Rörelserna vid dystonier kan verka mycket bisarra och avsiktliga men är ofrivilliga.
Dyskinesier är ofrivilliga, ofta hyperkinetiska rörelser av olika slag som inte har något syfte och som inte helt kan kontrolleras av patienten. Vissa är slumpmässiga, andra rytmiska, de flesta är mycket udda och socialt stigmatiserande.
De kan påverka förmågan att initiera eller stoppa en rörelse som vid Parkinsons sjukdom. De kan påverka den smidiga rörelsen i en led vilket resulterar i en ryckig artikulation. Abrupta och till synes våldsamma rörelser av en lem är vanliga liksom girationer av någon kroppsdel. Tics och ofrivilliga vokaliseringar är relaterade till dyskinesier.
Extrapryramidala biverkningar (EPS) beskriver rörelsebiverkningar som börjar under de tidiga faserna av behandlingen med ett neuroleptiskt läkemedel. Tidigt uppkomna symtom tenderar att försvinna snabbt och fullständigt när patienten avvänjs från det/de felande läkemedlet/medlen. Ordet avser symtom som har sitt ursprung i en specifik del av hjärnan som förfinar och modulerar rörelser.
Tardive Dyskinesia/Dystoni (TD) innebär helt enkelt sen debut av samma EPS-rörelsebiverkningar.
De kan dyka upp efter månader av problemfri behandling, eller de kan börja dyka upp när dosen sänks eller läkemedlet dras in. Symtomen uppträder i allmänhet kort efter läkemedelsavvänjning även om de kan uppträda flera månader senare. Den tidigare gränsen på tre månader efter avvänjning ifrågasätts nu.
Tardiva reaktioner kan lösa sig snabbt, men dessa sena reaktioner är mer sannolika att vara ihållande eller permanenta.
Symtom som kvarstår i sex till tolv månader anses vara permanenta även om de kan minska något under flera år. Maskering är den term som används för att beskriva läkemedlets förmåga att dölja de toxiska symtom som det ger upphov till.
EPIDEMIOLOGI
Studier av rörelsesymtom hos patienter som tar neuroleptika för schizofreni visar prevalensnivåer som varierar från 0,5 % till nästan 70 %. Studier som undersöker detta breda spektrum av publicerade prevalenssiffror visar att skillnaderna sannolikt beror på observatörens skicklighet. Rörelsestörningar orsakade av motilitets- och kramplösande läkemedel vid behandling av gastrointestinala sjukdomar anses allmänt vara sällsynta.
Detta antagande är förmodligen farligt och felaktigt. Små studier av framför allt metaklopramid visar EPS och TD hos upp till 30 % av patienterna. Med tanke på TD:s förödande och potentiellt permanenta karaktär bör man vara ytterst försiktig med att använda neuroleptika endast när det är absolut nödvändigt och i så låga doser som möjligt.
RISKFAKTORER
De flesta riskbedömningsstudier om EPS och TD har utförts på patienter med schizofreni. Hos dessa patienter är TD förknippat med högre ålder, högre läkemedelsdoser och längre behandlingsperioder; dvs. total exponering. Kvinnor verkar också ha en högre risk.
Genomgående behandling med ytterligare läkemedel som kan orsaka neuroleptiska biverkningar ökar sannolikt risken för EPS och TD. Detta inkluderar både traditionella antipsykotika och de nyare, ”atypiska” antipsykotika som fortfarande medför en viss risk. Så vanliga substanser som alkohol och förkylningsmediciner har en viss risk för TD och EPS. Försiktighet är också nödvändig när det gäller patienter som tar antikonvulsiva medel, antihistaminer, barbiturater eller antidepressiva medel eftersom vissa läkemedel i dessa kategorier har en hög risk för EPS och TD.
Underliggande ”mjuka neurologiska” faktorer eller mental retardation är betydande riskfaktorer för utveckling av TD.
Många experter varnar för att nedtrappning till läkemedelsfria perioder några gånger per år är nödvändigt för att fastställa om en patient har ”dolda” symtom som maskeras av den fortsatta användningen av läkemedlet. Andra experter anser att detta cyklande på och av under ”läkemedelshelger” kan framkalla en tardiv reaktion och är en ytterligare riskfaktor.
RECOGNIZING SIDE EFFEECTS OF NEUROLEPTICS
Rörelsesymptom kan vara så subtila att en psykiatriker eller neurolog som specialiserat sig på rörelsestörningar kan vara den enda expert som upptäcker dem. Men hos många olyckliga patienter är symtomen synliga från flera kvarter bort.
Rörelsesymtom är i allmänhet inte närvarande under sömnen, kan förvärras vid stress och patienterna kan ofta undertrycka dessa symtom under en kortare tid genom intensiv koncentration. Rörelsesymtom kan förekomma jämnt under hela dagen, eller så kan de ha ett dygnsmönster.
Vissa specifika rörelsesymtom är mer besvärliga under vila och avtar vid frivillig rörelse. Andra specifika symtom är endast problematiska under frivillig rörelse.
Rörelsesymtom kan växa och avta med tiden och avsiktlig provokation kan vara nödvändig för att framkalla symtomet i en klinisk miljö. Detta görs vanligtvis genom att distrahera patienten med konversation eller genom att be dem utföra en mental uppgift, t.ex. matematik, som kräver intensiv koncentration.
Tung- och ansiktssymtom är ofta de första som uppträder och en grundlig neurologisk undersökning innebär en noggrann observation av tungan i munnen och att den sticker ut. EPS och TD kan efterlikna sjukdomar som Parkinsons sjukdom, Tourettes syndrom, Huntingtons chorea, tics, cerebral pares, stroke och hyperaktivitet.
De misstas ofta för psykiatriska störningar och patienterna kan undvikas. Under episoder av dystoni drar motsatta muskler som borde slappna av ihop sig. Detta kan resultera i en lem som ser förvrängd ut. En av de vanligaste manifestationerna är en fotled som vrider sig och inte vill bära vikt. I vissa fall involveras muskelgrupper som inte borde vara involverade i den aktivitet man försöker utföra. Resultatet kan vara axlar som svänger våldsamt under gång eller en hel arm och axel som krampar och förvränger sig när handen håller en penna. I vissa fall kan den motsatta handen/armen/axeln också förvränga sig i en pervers sympati.
Vissa patienter hittar finurliga knep som kan kortsluta en dystoni eller dyskinesi. Några patienter med torticollis upptäcker till exempel att det kan stoppa muskelspasmerna att stryka över käken eller röra vid bakhuvudet. I en fallrapport beskrivs en patient med en allvarlig gångstörning som upptäckte att det att kasta ett litet föremål från hand till hand gjorde att han kunde gå mer normalt. Av denna anledning bör patienterna tillfrågas om eventuella konstiga manér.
Förutom att orsaka rörelsestörningar kan neuroleptika som används inom gastroenterologin orsaka en mängd andra symtom som kanske inte automatiskt kopplas till läkemedlet: dregling, autonom instabilitet, depression, kognitiv avmattning, förvirring, platt affekt, agitation, rastlöshet, irritabilitet, huvudvärk, stört tänkande, minnesförändringar, förändrade förnimmelser eller uppfattningar, problem med att hämta ord och många andra.
Lokaliserade symtom
Symtom från nacken/ryggen
Associerade rörelsesymtom
Muskelspasmer i nacken (cervikal) som drar huvudet åt sidan (torticollis), framåt och nedåt (antecollis) eller uppåt (retrocollis) är ofta smärtsamma. En extrem böjning i midjan är sällsynt (Pisa-syndromet eller pleurothotonus). Den mest extrema formen av ryggböjning kan föra hela kroppen från sängen utom bakhuvudet och hälarna (opisthotonus). Bäckenets gungning eller gyrationer (axial hyperkinesi) kan tyckas vara självstimulerande eller sexuell till sin natur. Jacknifing avser plötslig böjning i midjan.
Gångstörning
Associerade rörelsesymtom
En oorganiserad gång (ataxi) kan vara så subtil som en fot som rullar in emellanåt, eller så dramatisk och absurd som en Monty Python-rutin. Patienten kan verka klumpig, snubblande, klumpande eller berusad. En oförmåga att börja gå som om man är fastklistrad vid golvet och sedan en oförmåga att sluta, eller en skvalpande gång är karakteristiska för tardiv Parkinsonism.
Orala ansiktssymtom
Associerade rörelsesymtom
Orala-mandibulära/buccal-lingvistiska symtom inkluderar tuggrörelser (ibland kallat ”Wrigley-tecken”), bettning med näsrynkor (”Kaninsyndromet”), tunga som sticker in i kinden (”Bon Bon-tecken”), grimaser, puttar och upprepade sväljningar. Käken kan öppnas eller stängas eller låsas (trismus/lockjaw), vilket gör det svårt att äta. Tungan kan sticka ut snabbt (”Fly Catcher”) eller hänga slappt (tonic). Patienten kan göra sugande/kissande/smackande/klickande ljud. Patienten kan bita sig själv i kinderna eller tungan. Ögonbrynen kan höjas (”Spock-ögonbryn”) eller sänkas, vilket gör att personen verkar högfärdig eller arg. Symtom som är begränsade till nedre delen av ansiktet kan kallas Mieges syndrom. Tandgnissling (bruxism) kan förekomma under sömnen. Vissa symtom kan avbrytas genom att röra vid läpparna eller andra knep. Vissa patienter med tardiv Parkinsonism saknar ansiktsuttryck (maskliknande ansiktsuttryck) och de kan dregla.
Fingerrörelser
Associerade rörelsesymtom
Fingerrörelser liknar ofta att spela ”luftgitarr”, ”luftpiano” eller en särskild rörelse som kallas ”milkmaid grip”. Skrivkramp är en allvarlig kramp i hela handen eller armen. Den motsatta armen kan också få kramp. Detta är mer än trötthet och kan framkallas av andra finmotoriska aktiviteter än skrivande. ”Pill rolling”-fingerrörelser (gnugga tummen och fingrarna i en rörelse som liknar den gest som betyder ”pengar”) är vanligare vid läkemedelsinducerad parkinsonism.
Lemmasymtom
Associerade rörelsesymtom
Flaktande rörelser som involverar en hel lem kan verka stridslystna som ett slag eller en karatespark (ballism), eller kan verka som att höja en hand för att ställa en fråga. Detta är en av de få rörelser som förekommer under sömnen. Vissa patienter med tardiv Parkinsonism har lemrörelser som är ryckiga och har en ratchetliknande kvalitet (kugghjulsstigiditet).
Ögonsymtom
Associerade rörelsesymtom
Blinkande av båda ögonlocken (blefarospasmer) kan vara så allvarliga att patienten är juridiskt blind. Ögonen kan rulla åt vilket håll som helst (okulogyrisk kris).
Vokaliseringar, andning, sväljning
Associerade rörelsesymtom
Vokala tics som grymtning, rysning av halsen, svordomar (coprolalia) och ekande ord eller ljud (ekolalia) är möjliga. Stämbanden kan krampa (dysfoni) vilket gör rösten hackig, kvardröjande, andfådd eller orsakar ett hes ljud vid inandning (stridor). Stämbanden kan klämma ihop sig (Laryngospasm/obstruktiv apné/dysepné). Talet kan vara sluddrigt (dysartri) eller ha en kvalitet som normalt förknippas med hjärnskada (bulbar). Sväljningen kan vara okoordinerad (dysfagi).
MONITORING MOVEMENT SYMPTOMS
The Abnormal Involuntary Movement Scale, (AIMS) finns tillgänglig online och ger ett snabbt och systematiskt sätt att bedöma en mängd vanliga rörelsesymtom. Denna skala är inte användbar för att skilja mellan de många typerna av rörelsestörningar och den kan inte skilja läkemedelsinducerade symtom från spontana symtom. Flera andra skalor används vanligen och en fullständig diskussion om deras förtjänster och lämpliga användningsområden finns i ”Assessment of drug-related movement disorders in schizophrenia”. Eftersom olika kluster av symtom kan föreslå olika behandlingar kan en fullständig undersökning av en rörelsespecialist vara önskvärd.
Bearbetning
Behandling av rörelsebiverkningar som uppträder tidigt under behandlingen (EPS) sker i allmänhet genom att långsamt dra tillbaka läkemedlet eller sänka dosen.
När läkemedlet används för att behandla en allvarlig psykiatrisk sjukdom, t.ex. schizofreni, är det kanske inte möjligt att dra tillbaka läkemedlet. Antikolinerga läkemedel kan vara till hjälp vid EPS, men är i allmänhet inte det. Betablockerare har också prövats.
Behandling av sent uppkomna (TD) rörelsesymtom och syndrom kan vara mycket mer komplex. Avvänjning av läkemedlet kan behöva ske mycket långsamt och läkemedel för att motverka symtomen kan prövas. Tyvärr är antikoliergiska läkemedel i allmänhet inte lika hjälpsamma vid sent uppkomna symtom och kan ibland orsaka paradoxal exacerbation. Samråd med en specialist på rörelsestörningar kan vara till hjälp och i komplicerade fall kan det vara nödvändigt att remittera patienten.
Den långa listan över läkemedel som kan användas för att minska symtomen på TD vittnar om svårigheten att behandla denna iatrogena sjukdom. Många fall av TD svarar inte bra på de behandlingar som för närvarande finns tillgängliga och det finns många nya behandlingar som undersöks, bland annat vitaminer som fungerar som fångar för fria radikaler. E-vitamin och B6-vitamin har båda visat sig vara bra när det gäller att förebygga utvecklingen av TD, även om de inte har varit effektiva när det gäller att behandla sjukdomen när den väl har utvecklats.
Det bedrivs forskning om användningen av förgrenade aminosyror.
PEDIATRISKA HÄNSYNSMÅL:
Att känna igen rörelsebiverkningar hos barn är särskilt problematiskt. Spädbarn är mer benägna att ha boxande armrörelser, cyklande benrörelser eller generaliserad hypertoni, som alla är ovanliga hos vuxna.
En gångstörning kanske inte är uppenbar hos ett barn som just har lärt sig att gå. Motorisk rastlöshet hos ett förskolebarn kan se ut som urinvånget. Tidig EPS eller TD kan se ut som cerebral pares. Hur skiljer man mellan att bita på grund av en dystoni och ett raseriutbrott?
Rygg- och nackböjning hos ett spädbarn kan bero på smärta, en infantil spasm, ett anfall, sura uppstötningar orsakade av Sandifers syndrom eller dystoni. En specialist på rörelsestörningar hos barn kan behöva undersöka barnet för att ställa en definitiv diagnos.
Biverkningar av neuroleptika utan rörelseförmåga är också svårare att känna igen hos barn. Små barn kan inte berätta att de har huvudvärk, att de har problem med minnet, att deras sinnen inte fungerar korrekt eller att de lider av humörförändringar. Hur skiljer man hormonella förändringar i puberteten från hormonella förändringar (gynkomasti, amenorré) som beror på prolaktinfluktuationer orsakade av ett neuroleptikum? Hur skiljer man läkemedelsinducerad muskelsmärta (artralgi) från smärta från den sjukdom man behandlar? Hur känner du igen psykos, demens eller till och med en sömnstörning hos ett spädbarn?
Det finns ett brett spektrum av utvecklingsnivåer inom området ”normalt” vilket gör subtila brister svåra att upptäcka. En författare (Anderson) träffade nyligen ett spädbarn som man trodde var djupt efterbliven medan han fick metaklopramid. Hans ”svårstoppade anfall” upphörde dagen efter avvänjningen och han kunde gå och prata efter flera månaders intensiv terapi (personlig kommunikation med föräldrar och läkare).
För att ytterligare komplicera saken metaboliserar barn många läkemedel på olika sätt. Barn har en outvecklad blod-hjärnbarriär vilket kan göra dem mer mottagliga för CNS-inverkan där ingen skulle förväntas hos en vuxen. Barn med akut sjukdom eller uttorkning verkar löpa extra risk för dystonier.
Många vanliga läkemedel kan förvärra neuroleptiska biverkningar. Dessutom innehåller pediatriska formuleringar av vissa läkemedel alkohol som kan förvärra eller påskynda rörelsesymtom och många andra biverkningar.
Ett särskilt bekymmer är alkoholen i pediatrisk ranitidin. En av ranitidinets biverkningar är en störning av den normala clearance av alkohol som kan förstärka alkoholens effekter med en faktor tio.
Barn och äldre är erkänt att de löper extra risk för EPS och TD av neuroleptika som används för psykiatriska sjukdomar. Det är rimligt att anta att de löper en ökad risk vid användning av neuroleptika för gastrointestinala besvär. Bristen på erkännande innebär att alla uppskattningar om biverkningarnas sällsynthet är misstänkta. Några gastroenterologiska barnläkare använder inte längre neuroleptika av just detta skäl.
LAGLIGA KONSEKVENSER
Det har förekommit många stämningar från patienter som drabbats av TD. Journal of the American Academy of Psychiatry and the Law och Journal of Clinical Psychiatry har båda tryckt översiktsartiklar som beskriver de många rättsliga frågor som tagits upp. Enligt ”Tardive Dyskinesia: Tremors in Law and Medicine” har de flesta stämningar gällt felbehandling, men det har också förekommit stämningar som gäller underlåtenhet att erhålla skriftligt informerat samtycke, brott mot skadeståndsreglerna, underlåtenhet att övervaka, olämplig försäkran om att TD/EPS-symtomen inte var läkemedelsrelaterade, underlåtenhet att följa vårdnormerna, underlåtenhet att hänvisa till en neurolog, produktansvar osv.
Institutionaliserade psykiatriska patienter har lämnat in stämningar med hänvisning till brott mot medborgerliga rättigheter. Denna artikel är skriven gemensamt av en rättspsykiater och en advokat. Den sammanfattar omständigheter, argument och domar från dussintals enskilda fall och finns tillgänglig online. ”Update on Legal Issues Associated with Tardive Dyskinesia”, ett avsnitt i ett tillägg till Journal of Clinical Psychiatry om TD, innehåller en historik över användningen av neuroleptika och är mer medicinskt inriktad. Det förklarar begrepp som att bestämma när preskriptionstiden sannolikt börjar löpa på ett språk som är tillgängligt för läkare.
Det ger praktiska riktlinjer för läkare som vill undvika stämningar. Författaren förklarar att ”när det gäller att fastställa orsakssamband är lagen mer intresserad av det halmstrå som knäckte kamelens rygg än av alla de halmstrån som redan är staplade på dess rygg”. Han inkluderar ett citat från en artikel från 1984: ”Den förestående flodvågen av tvister om tardiv dyskinesi har börjat. Jag tror att det finns en enorm eftersläpning av fall som kommer att plåga oss i åratal.” Han varnar också för att pendeln svänger i riktning mot att försöka koppla alla rörelsestörningar till neuroleptika.
Förvisso finns det nu grupptalan för patienter som tagit metaklopramid och blivit skadade.
Allmänna symtom
Akathisia
En inre känsla av rastlöshet som tvingar patienten att gå i takt, marschera, fippla eller vingla även om vissa patienter kan sitta stilla. Hos spädbarn ser detta snarare ut som luftboxning eller luftcykling. Rastlöshet kan yttra sig som sömnlöshet. Den kan uppfattas som en obekväm inre vibration. Patienterna kan kalla akathisia för ångest.
Chorea/choreisk
Dansliknande rörelser av någon kroppsdel eller hela kroppen.
Myoklonus/ myoklonisk
Ofrivilliga rörelser som är plötsliga och våldsamma till utseendet, som om de träffats av blixten eller slagits av en osynlig angripare.
Tics
Gilles de la Tourettes syndrom kan vara läkemedelsinducerat.
Vermikulärt/ ateoid
Vormliknande vriden rörelse av någon kroppsdel eller hela kroppen.
Bradykinesi
Släppande av frivilliga rörelser (bradykinesi) kan drabba någon kroppsdel eller hela kroppen. I sällsynta fall kan det förekomma en fullständig avsaknad av rörelse (akinesi).
Resting Tremor
Skakning av en vilande lem eller tunga som tenderar att avta vid avsiktliga rörelser. Motsatsen till alkoholinducerad tremor som är värre under avsiktliga rörelser.
Neuroleptic Malignant Syndrome
Den farligaste biverkningen av antipsykotika är Neuroleptic Malignant. Denna syndrom potentiellt dödliga reaktion kännetecknas av ”blyrörsrigiditet”, hög feber, uttorkning, svettning, förhöjt blodtryck, snabb hjärtfrekvens och andning, agitation, förhöjt antal vita blodkroppar, sväljningssvårigheter och autonom instabilitet.
Paroxysmal
Väldigt abrupta rörelser
RECOMMENDATIONER
För att undvika EPS och potentiellt irreversibel TD måste neuroleptika användas i lägsta möjliga doser, under kortast möjliga varaktighet, endast när det är klart indicerat och när det inte finns något säkrare alternativ. Patienterna ska övervakas noga och ofta för nya symtom med hjälp av standardiserade skattningsskalor för rörelser. Möjliga biverkningar bör redovisas fullt ut via skriftliga dokument om informerat samtycke och läkaren bör inleda en fortlöpande dialog om detta ämne med patienten. Läkaren bör överväga att varna familjemedlemmar eftersom de ofta blir medvetna om rörelsestörningar innan patienten gör det.