Dr Eduardo Sotomayor
Linfoma de células mestras (LMC) pode passar de uma doença indolente para uma agressiva, e identificar biomarcadores é fundamental para determinar quais pacientes devem seguir uma estratégia de vigilância e quais devem receber uma estratégia de tratamento agressiva, Eduardo M. Sotomayor, MD, diretor inaugural do Centro de Câncer da Universidade George Washington em Washington, DC, disse a uma audiência em uma sessão “Como Eu Trato” durante a recente reunião da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) sobre Malignidades Hematológicas. A reunião foi realizada praticamente por causa da pandemia de vírus corona.
Tal estratégia poderia de fato salvar vidas, ele acrescentou.
“O que eu digo aos meus pacientes é que todos nós vamos morrer um dia. Mas meu trabalho como médico linfoma é garantir que você não morra por causa do linfoma das células do seu manto”, disse Sotomayor.
“Eu acredito firmemente que estamos fazendo do MCL uma doença crônica”. Temos o conhecimento e as ferramentas, e ainda mais ferramentas e abordagens terapêuticas estão vindo em um ritmo rápido”, disse ele.
Uma das novidades, explicou ele, são as drogas que atuam como inibidores de Bruton tirosina quinase (BTK) e de linfoma de células B (BCL-2), e novas terapias imunológicas como a terapia com células T do CAR.
Alguns casos podem ser indolentes
MCL há muito tempo que se acredita ser uma doença muito agressiva com maus resultados, mas pesquisas mais recentes têm mostrado grande variação nos resultados.
“Na verdade, alguns casos podem ser indolentes”, observou ele.
Especificamente, aproximadamente 10% a 20% dos pacientes com LCM terão um linfoma clinicamente indolente, e os biomarcadores que indicam esses casos incluem a expressão baixa ou ausente do marcador de transcrição SOX11, além de uma assinatura de 16 genes mais recentemente identificada chamada L-MCL16.
“Pacientes com formas clinicamente indolentes de doença podem ter sobrevida a longo prazo mesmo na ausência de tratamento”, disse Sotomayor. “É importante identificar este grupo de pacientes indolentes com MCL porque o seu tratamento pode ser retardado enquanto os pacientes podem manter uma excelente qualidade de vida”, disse Sotomayor.
Patientes com MCL indolente podem ter uma sobrevida global de 5 anos de até 100%, em comparação com 49% para o MCL clássico, apontou.
A maioria dos pacientes com LMC, cerca de 60% a 70%, tem linfoma “clássico”, e os restantes 20% das apresentações são formas agressivas, que estão associadas a anormalidades P53 (deleção ou mutações) e/ou mutações KMT2D.
Além disso, a sobreexpressão – ou ausência – do TP53 em ensaios de imunohistoquímica também tem sido recentemente ligada a piores resultados em pacientes mais jovens.
“É importante lembrar que esses biomarcadores podem identificar uma população com uma doença de alto risco biologicamente diferente que não parece se beneficiar da quimioterapia padrão de alta dose que usamos atualmente”, disse Sotomayor.
“Como tal, esta população de doentes de alto risco deve ser tratada de forma diferente como parte de ensaios clínicos com terapias específicas e/ou imunoterapias”, advertiu Sotomayor.
Além das ferramentas convencionais de estratificação de risco, incluindo o Índice Internacional de Linfoma de Células Mantle (MIPI) e o (s)-MIPI simplificado, a doença residual mínima (DRM) é uma medida chave.
“A DRM correlaciona-se negativamente com os resultados, tanto do transplante de células-tronco pré-autológicas (ASCT) como do pós-ASCT”, disse Sotomayor.
“Além disso, em pacientes idosos, a DRM representa um preditor independente de desfechos clínicos após imunochemoterapia combinada”
“Observe e espere” para casos indolentes
Pacientes com formas indolentes de MCL tipicamente têm uma apresentação leucêmica, não-nodal, com linfocitose, esplenomegalia, mas sem linfadenopatia ou linfadenopatia mínima, explicou Sotomayor.
Para esses pacientes, Sotomayor diz que ele faz a abordagem de espera vigilante – com um acompanhamento próximo.
“Eu acompanho esses pacientes a cada 2 meses durante um ano e depois a cada 3 a 4 meses. Se não houver progressão clínica, a frequência das visitas pode diminuir ainda mais”, disse ele.
“Tenho pacientes que acompanho há vários anos e agora acompanho-os uma vez por ano”, disse ele. “Os pacientes são instruídos que se notarem quaisquer novos nódulos ou inchaços ou massas ou fadiga ou novos sintomas, que devem nos chamar para sermos vistos imediatamente”
Algumas pesquisas têm sugerido que, para pacientes que apresentam LMC leucêmica, não-nodal com esplenomegalia sintomática, uma esplenectomia como tratamento inicial pode ser benéfica.
Sotomayor observou pesquisas indicando que a falha no progresso da doença dentro de um ano do diagnóstico deve dar alguma garantia razoável de que o MCL é uma doença clinicamente indolente.
No entanto, uma vez que haja progressão, o tratamento deve ser de acordo com o tipo de progressão (ou seja, se é “clássica” ou agressiva).
“Hoje em dia, o diagnóstico de LMC é relativamente simples na grande maioria dos pacientes”, disse Sotomayor.
“O desafio é identificar os pacientes que necessitam de tratamento versus aqueles em que se pode seguir com segurança uma abordagem de espera vigilante.”
Tratamento Frontline para MCL Clássico
Para os pacientes que apresentam MCL clássico, há múltiplos fatores que influenciam as decisões de tratamento, disse Sotomayor.
“É importante equilibrar a agressividade e a carga tumoral, ou seja, as características do tumor, com a intensidade da terapia, idade do paciente, tolerância do paciente, condições comorbidas e características únicas da doença”, disse ele.
Para pacientes mais jovens com doença agressiva e volumosa, terapia de alta intensidade deve ser considerada, enquanto pacientes idosos com doença agressiva e volumosa podem requerer terapia com intensidade moderada.
Pacientes jovens ou mais velhos com doença não agressiva e não volumosa podem ser tratados com terapias de baixa intensidade.
Para MCL agressivo com anormalidades P53, Sotomayor observa que pacientes mais jovens apresentam um desafio terapêutico. Sem nenhum benefício da quimioterapia padrão ou de alta dose, ele recomenda o encaminhamento desses pacientes para um centro de linfoma com experiência em MCL.
“Para nossos colegas na comunidade, o encaminhamento precoce do seu paciente para um centro com experiência e altos volumes de pacientes com MCL ajudará a determinar a que grupo clínico o paciente pertence (indolente, clássico ou de alto risco) e, como tal, fornecer a abordagem terapêutica mais apropriada no momento certo”, disse Sotomayor ao Medscape Medical News.
E o mais importante, esses pacientes devem ser inscritos em ensaios clínicos com terapia e/ou imunoterapia direcionada devido à conhecida falta de benefícios da quimioterapia.
“Devemos sempre procurar ensaios clínicos para esses pacientes”, disse ele.
Os ensaios clínicos actuais em curso incluem:
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Investigação de uma combinação de inibidores BTK com inibidor BCL-2 e anticorpos monoclonais (mAbs)
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Integração de um inibidor BTK em uma primeira linha, quimioterapia de alta dose em pacientes mais jovens
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O ensaio italiano “V-RBAC” fase II, envolvendo consolidação com venetoclax após 4 ciclos de R-BAC em pacientes idosos com ruptura TP53 ou pontuação Ki-67 >30% ou variante blastóide
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A consolidação na linha de frente com redução…O condicionamento de intensidade (RIC) para transplante alogênico para pacientes mais jovens e aptos também está sendo considerado
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Estudos futuros estão analisando o papel das células T CD19 CAR para pacientes de alto risco com anormalidades MCL e P53
As evidências emergentes sobre as células T CAR no linfoma de células mantélicas são particularmente encorajadoras, O Sotomayor disse.
“Os dados recentes com células T anti-CD19 CAR em pacientes com MCL recidiva/refractária, incluindo pacientes com características agressivas, fornecem esperança adicional de que seremos capazes de ter um impacto positivo nos resultados clínicos dos pacientes com doença de alto risco”, disse ele.
Sotomayor estava se referindo a dados sobre brexucabtagene autoleucel (Tecartus) do estudo multicêntrico ZUMA-2 fase 2 que foi publicado em abril passado no New England Journal of Medicine.
Este estudo foi realizado em 74 pacientes com MCL refratário/relapsado que tinham recebido anteriormente até cinco linhas de terapia. Os resultados mostraram que uma única infusão do produto suscitou respostas em 85% dos pacientes, e que 59% dos pacientes obtiveram uma resposta completa (RC). Estes dados formaram a base da Food and Drug Administration concedendo uma aprovação acelerada para o Tecartus em julho.
As revelações do Sotomayor incluem relações com Seattle Genetics, Pharmacyclics, Gilead/Kite, Janssen, e AstraZeneca.
Reunião da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) sobre Malignidades Hematológicas: Apresentada a 27 de Agosto de 2020.
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