7.2.2 Tumores Hematológicos
Níveis de mRNA mdrl e MDR1 têm sido medidos em discrasias hematopoiéticas por vários grupos (H12, 16). Em um estudo precoce foi detectada glicoproteína P em dois casos de leucemia não linfoblástica aguda refratária (ANLL), utilizando um ensaio imunocitoquímico (M1). Foi observado neste estudo que a percentagem de coloração das células sanguíneas periféricas com anticorpos antiglicoproteína P aumentou com o tratamento subsequente. Em outro estudo que utilizou uma sonda do gene MDR1, foi encontrada uma expressão aumentada do mRNA MDR1 em um dos 10 pacientes com leucemia linfoblástica aguda (F9). Ito et al. (16) usaram imunocitoquímica e análises de hibridização Sul e Norte num estudo de 19 casos de leucemia aguda em adultos. Eles descobriram que a expressão da glicoproteína P e a amplificação do gene MDR1 ocorreram com pouca freqüência em células leucêmicas no momento da apresentação inicial, bem como na recidiva, e assim concluíram que a clássica resistência multirresistência aos medicamentos antileucêmicos não pode explicar a refratariedade aos medicamentos antileucêmicos na maioria dos pacientes adultos com leucemia aguda. Outros encontraram evidências de aumento da expressão, entretanto.
Holmes et al. (H12) rastrearam sangue periférico ou medula óssea de pacientes com síndromes mielodisplásicas e leucemia mieloblástica aguda e encontraram aumento do MDR1 mRNA em 18 de 40 pacientes. A expressão de baixo nível do gene MDR1 pode ser demonstrada em porcentagens maiores de pacientes com leucemia pela análise PCR (R1O).
Em 63 pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) diagnosticada recentemente, Pirker et al. (P6) descobriram que 71% foram positivos para a expressão do gene MDR1. Estes pacientes tiveram uma taxa de resposta completa de 53%, significativamente menor que a taxa de resposta de 89% observada no grupo MDR1-negativo. Setenta e um por cento dos pacientes do grupo positivo morreram durante o período de observação de 14 meses, enquanto apenas 22% morreram do grupo negativo. Tanto a sobrevida livre da doença quanto a sobrevida global foram significativamente maiores para o grupo negativo.
Leucemia linfocítica aguda adulta (ALL), leucemia não linfocítica adulta (ANLL), linfoma não-Hodgkin e leucemia mielogênica crônica (CML) em crise de explosão foram encontrados níveis ocasionalmente altos ou intermediários de expressão do mRNA MDR1 (G13).
Marie et al. (M5) estudaram uma série de 41 pacientes adultos com leucemias agudas, que incluiu cinco casos de TODOS, 23 casos de LMA, e 13 leucemias secundárias. Eles relataram altos níveis de expressão de MDR1 em 50% dos pacientes que haviam recebido quimioterapia prévia. Em contraste, apenas 19% dos pacientes previamente não tratados expressaram MDR1. Determinações seriadas foram realizadas em quatro casos e um aumento na expressão da MDR1 foi observado em dois dos quatro.
Em uma série de 36 crianças e 23 adultos com TODOS, houve uma maior taxa de recidiva e uma diminuição da sobrevida global entre os casos P-glycoprotein-positivos em ambos os grupos de pacientes (G10). A análise multivariada demonstrou que esses achados foram independentes da idade, imunofenótipo ou cariótipo tumoral.
Michieli et al. (M16) examinaram a expressão da glicoproteína P em 59 casos de ANLL e constataram que ela estava elevada em pacientes recidivados em comparação com o tempo de diagnóstico. O fracasso da terapia de linha de frente, que incluiu daunorubicina, foi associado a um aumento progressivo da expressão da glicoproteína P. Em um estudo maior, Campos et al. (C2) examinaram 150 pacientes com ANLL recentemente diagnosticada e relataram que leucemias decorrentes de síndromes anteriores de mielodisplasia ou induzidas pela terapia eram freqüentemente positivas pela imunohistoquímica. Eles definiram um caso positivo como aquele em que, > 20% das células de leucemia foram coradas por anticorpos monoclonais MRK16. As respostas à quimioterapia foram relatadas como sendo significativamente menores nos pacientes cujos tumores eram P-glycoprotein positivos (32% de taxa de resposta completa) do que naqueles que eram negativos (81% de taxa de resposta completa). Houve também associação entre a expressão da glicoproteína P e a expressão do CD34+. Eles concluíram que a glicoproteína P é um importante indicador prognóstico em ANLL.
Tsuruo et al. (T15) encontraram que 50% dos pacientes com LMC em crise de explosão expressaram níveis aumentados de P-glycoprotein e RNA MDR1. Kuwazuru et al. (K17) também relataram níveis aumentados de pacientes com LMC em crise de explosão. Observaram que os níveis aumentaram no momento da recidiva e que aqueles pacientes cujos tumores foram positivos raramente responderam à quimioterapia.
Leucemia linfocítica crônica (CLL), Holmes et al. (H13) encontraram aumento da expressão de MDR1 em 18 dos 34 pacientes, incluindo 14 que haviam recebido quimioterapia prévia. A análise sequencial de vários desses pacientes sugeriu que o nível de expressão aumentou em resposta à quimioterapia e caiu para níveis basais quando a terapia foi interrompida. Ludescher et al. (L9) examinaram tanto a expressão quanto a função do MDR1 em uma série de pacientes com LMC. Estudaram 42 pacientes consecutivos, 23 dos quais tinham recebido quimioterapia prévia, por citometria de fluxo, usando rodamina-123 para avaliar a função da glicoproteína P. Oitenta e um por cento dos pacientes tiveram uma diminuição acentuada no acúmulo de rodamina. Embora esta diminuição fosse independente do estado de tratamento prévio, os pacientes que receberam quimioterapia prévia que incluía pelo menos um medicamento associado ao fenótipo MDR tinham uma maior percentagem de células rhodamina-negativas. A expressão do gene MDR1 foi avaliada pela análise por PCR e foi encontrada elevada em 25 dos 26 casos examinados. A expressão do MDR1 foi significativamente correlacionada com efluxo de rodamina e nenhum deles foi correlacionado com o estágio da doença, contagem de linfócitos ou duração da doença.
As síndromes mielodisplásicas são caracterizadas por uma relativa resistência à quimioterapia (G1). Vários grupos já demonstraram expressão aumentada de MDR1/P-glycoprotein em mielodisplasia (H12, L6, S23). List et al. (L6) relataram uma associação significativa entre a expressão da glicoproteína P e a expressão do CD34+, um achado que foi confirmado por outros (S23). As células CD34+ representam um fenótipo de células-tronco imaturas e podem portar um risco maior de transformação leucêmica (S23).
Mieloma múltiplo é caracterizado por uma alta taxa de resposta inicial à quimioterapia e o eventual surgimento de resistência aos medicamentos adquiridos (D4). Em última análise, isto torna esta doença incurável (K18). Vários estudos clínicos estabeleceram que a glicoproteína P é expressa em doentes com mieloma múltiplo com evidência clínica de resistência aos medicamentos (D3, D4, E3, S4).
Grogan et al. (G21) demonstraram uma forte correlação em doentes com mieloma múltiplo entre a expressão da glicoproteína P e a quimioterapia prévia com vincristina ou doxorubicina. Estudaram uma série de 106 amostras consecutivas de medula óssea de 104 doentes com mieloma múltiplo. Os doentes com mieloma múltiplo sem quimioterapia prévia tiveram uma baixa incidência de expressão da glicoproteína P (6%), enquanto que os que receberam quimioterapia tiveram uma incidência significativamente maior de positividade da glicoproteína P (43%). Quando a dose total de vincristina ultrapassou 20 mg, a expressão aumentou para 50% e quando a doxorubicina ultrapassou 340 mg, a expressão da P-glicoproteína foi observada em 83%. Quando os pacientes receberam doses elevadas de vincristina e doxorubicina, a incidência da expressão da P-glicoproteína foi de 100%. A duração da doença não foi uma variável significativa, nem a glicoproteína P correlacionou-se com imunofenótipos ou outros fatores clínicos.
Níveis detectáveis de glicoproteína P são incomuns (2%) em pacientes não tratados e freqüentes (64%) naqueles com doença clinicamente resistente a drogas (M20). Estes achados são concordantes com as altas taxas de resposta dos linfomas à quimioterapia inicial (75-95%, dependendo do estágio da doença) e a taxa de resposta substancialmente mais baixa na doença recorrente. Vários relatos indicam que a presença da glicoproteína P em linfomas malignos está associada à má resposta à terapia (D5, N2, P4). Dados clínicos recentes sugerem que pacientes com linfoma P-glycoproteína positiva se beneficiam de terapia suplementar alternativa com quimiossensibilizadores (por exemplo, verapamil, quinina e ciclosporina A), que podem ligar a glicoproteína P e reverter o efeito da bomba de efluxo (M20). Em particular, entre 18 pacientes com linfoma refratário a drogas, 72% responderam à quimioterapia padrão mais os quimiossensibilizadores de P-glycoprotein adicionados, sugerindo um benefício para esta terapia alternativa em pacientes com linfoma cuidadosamente selecionados, com evidência clínica de resistência a múltiplas drogas e glicoproteína P detectável (M20). Isto sugere que a glicoproteína P é um importante objeto de ensaio imunofenotípico clínico entre pacientes com linfoma.
Assim, está agora bem estabelecido que, embora não detectáveis em todos os casos, as células MDR são clinicamente detectáveis em muitos cancros humanos diferentes e podem revelar-se um importante fator prognóstico.