October 2020 Issue
Probiotiques et santé immunitaire
By Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, n° 8, P. 30
Sommes-nous en avance sur la science ?
La recherche sur le rôle du microbiote intestinal dans la santé humaine est un domaine scientifique qui évolue rapidement. Le tractus gastro-intestinal est la plus grande interface entre nous et notre environnement extérieur, et la plupart de nos cellules immunitaires résident dans la paroi de notre gros intestin. Naturellement, cela soulève des questions sur le rôle des probiotiques dans le fonctionnement du système immunitaire.
Il a été démontré que les probiotiques – des micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, confèrent un avantage pour la santé à leur hôte – améliorent certains aspects de la santé intestinale, il semble donc logique de penser que les probiotiques peuvent améliorer notre santé immunitaire. En fait, les affirmations selon lesquelles les probiotiques soutiennent effectivement la santé immunitaire ne manquent pas, mais ces affirmations sont-elles étayées par la science ?
Microbiote intestinal et immunité
Le microbiote intestinal humain – la population d’environ 100 000 milliards de micro-organismes qui vivent dans nos intestins – nous fournit certains avantages que notre corps n’a pas par lui-même, notamment la résistance aux infections et la maturation de notre système immunitaire.1 On sait que le microbiote intestinal et le système immunitaire humain ont une relation bidirectionnelle : Notre microbiote intestinal développe et régule notre système immunitaire complexe et, en retour, notre système immunitaire entretient la relation symbiotique entre nous et notre communauté microbienne.1-3
Pour maintenir cette relation et atteindre l’équilibre entre la tolérance immunitaire et la stimulation immunitaire (inflammation) qui est essentiel au bon fonctionnement du système immunitaire, nos microbes intestinaux et nos cellules immunitaires doivent pouvoir « se parler ». Ce dialogue est affecté par la santé de notre barrière intestinale, parfois appelée « pare-feu muqueux ».1,2
Intégrité de la barrière intestinale
Le système immunitaire construit et entretient la barrière intestinale, qui consiste en une combinaison de mucus, de cellules épithéliales intestinales, d’immunoglobuline A (IgA), de peptides antimicrobiens et d’autres cellules immunitaires. En plus de faciliter la communication entre notre système immunitaire et notre microbiote, cette barrière contribue à protéger le microbiote intestinal en le maintenant contenu dans les intestins.2
La couche de mucus protège l’épithélium des enzymes digestives et bloque le passage des bactéries – ce qui contribue à prévenir les maladies infectieuses et inflammatoires – tout en permettant le passage des nutriments et des fluides. Le mucus est principalement constitué de glycoprotéines appelées mucines, qui sont sécrétées par les cellules épithéliales.1,4
Ensemble, le mucus et les couches épithéliales agissent comme une barrière physique entre les microbes de l’intestin et la lamina propria, une fine couche de tissu conjonctif qui abrite plusieurs cellules immunitaires.1,2,5 La lamina propria, riche en cellules, comprend des lymphocytes – à la fois des cellules T et des cellules B sécrétant des IgA – des macrophages, des cellules dendritiques, des mastocytes et divers globules blancs, qui jouent tous un rôle dans la fonction immunitaire6,7.
Réaction aux pathogènes
Nos microbes intestinaux soutiennent la santé immunitaire en interagissant directement avec les microbes pathogènes – en créant un environnement inhospitalier pour eux par divers moyens – ou en stimulant nos systèmes immunitaires pour qu’ils fassent le travail.1,2 À son tour, un système immunitaire sain protège le microbiote intestinal en attaquant les microbes pathogènes tout en supprimant les réponses inflammatoires aux substances étrangères non pathogènes que nous ingérons, y compris les aliments.
Ceci est important car des réponses immunitaires inappropriées à des bactéries non pathogènes ou à des composants alimentaires contribuent à plusieurs maladies intestinales et auto-immunes, notamment la maladie cœliaque, le syndrome du côlon irritable, les maladies inflammatoires de l’intestin et les allergies alimentaires1,2,4. Les cellules immunitaires principalement responsables de la suppression des réponses immunitaires inappropriées sont les cellules T régulatrices (Treg), qui sont générées à la fois par le thymus et le tractus gastro-intestinal.2
Acides gras à chaîne courte
Une des voies de production des Treg passe par les acides gras à chaîne courte (AGCC), qui sont des sous-produits de la fermentation microbienne des glucides. Les principaux AGCC sont l’acétate, le butyrate et le propionate.
Les AGCC abaissent le pH de l’intestin, contribuant à inhiber la croissance de certains microbes pathogènes.8 Alors que les AGCC sont connus depuis longtemps pour aider à réguler l’immunité, des preuves plus récentes ont montré qu’ils peuvent induire la sécrétion de cytokines et la génération de cellules Treg dans l’intestin.2,9 Par exemple, le butyrate peut directement diminuer la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires interleukine 6 et 12 (IL-6 et IL-12) et augmenter la sécrétion de la cytokine anti-inflammatoire (immunorégulatrice) interleukine 10 (IL-10) par les cellules dendritiques. De plus, le butyrate et le propionate peuvent tous deux inciter les cellules dendritiques à promouvoir les cellules Treg.4
La capacité des microbes intestinaux à influencer indirectement les cellules dendritiques est importante car les cellules dendritiques agissent également en tant que messagers entre les systèmes immunitaires inné et adaptatif, soit par contact direct avec les cellules immunitaires, soit par la libération de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires4.
L’immunité innée est notre système de défense de première ligne, qui répond rapidement à la présence de microbes pathogènes et nous protège des infections. Cette première ligne, qui comprend les neutrophiles, les monocytes, les macrophages et les cellules tueuses naturelles (NK), n’est pas spécifique pour reconnaître et cibler les agents pathogènes. L’immunité adaptative, en revanche, se développe plus lentement mais cible plus efficacement les agents pathogènes spécifiques et possède une mémoire protectrice durable, permettant une meilleure réponse lorsque les agents pathogènes sont à nouveau rencontrés.
Les cellules lymphocytaires B et T sont les principaux acteurs du système immunitaire adaptatif. Les cellules B sécrètent des anticorps, et les cellules T ont des rôles différents grâce à leurs sous-types : Les cellules T auxiliaires (Th ou cellules CD4+) et les cellules T cytotoxiques (CD8+).
Probiotiques et immunité
Voilà donc ce que nos microbes endogènes – ou natifs – de l’intestin peuvent faire pour notre système immunitaire. Mais qu’en est-il des bactéries probiotiques et des autres microbes que les gens ingèrent par le biais de suppléments, d’aliments et de boissons ?
Similaires aux microbes intestinaux endogènes, il a été démontré que les probiotiques ont des propriétés immunomodulatrices par des voies directes et indirectes. Par des voies directes, les probiotiques peuvent augmenter l’activité des macrophages et des cellules NK ou moduler la sécrétion d’immunoglobulines et de cytokines. Par des voies indirectes, les probiotiques peuvent améliorer la barrière épithéliale intestinale, modifier la sécrétion de mucus et réussir à concurrencer et à exclure les bactéries pathogènes.1
Mécanismes directs
Similaires aux microbes intestinaux endogènes, les différents probiotiques peuvent être classés comme pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires, selon leur capacité à stimuler ou à réguler les cellules immunitaires et non immunitaires.10 Idéalement, le système immunitaire est stimulé lorsqu’il doit lutter contre des agents pathogènes, et régulé lorsqu’il n’y a pas de menace réelle.
Les espèces probiotiques proinflammatoires induisent l’immunité des cellules IL-12 et NK et ont la capacité d’agir contre les infections et les cellules cancéreuses, ainsi que contre les allergies7,11,12. Les probiotiques anti-inflammatoires peuvent induire la production d’IL-10 et de Treg,11 ce qui peut diminuer le risque d’allergie, de maladies inflammatoires de l’intestin, de maladies auto-immunes et d’autres réponses inflammatoires.12 En modulant la réponse immunitaire et en induisant le développement de cellules Treg, les probiotiques peuvent aider à préserver l’homéostasie intestinale.10
Par exemple, la consommation d’une souche de Bifidobacteria infantis par des volontaires humains sains a entraîné une augmentation de la proportion de cellules Treg dans le sang. La consommation de B infantis par des patients atteints de psoriasis, des personnes atteintes du syndrome de fatigue chronique et des personnes atteintes de colite ulcéreuse a permis de réduire les niveaux de biomarqueurs pro-inflammatoires sériques tels que la protéine C-réactive, ce qui a probablement été médié par un nombre accru de cellules Treg.4
Certains probiotiques, y compris plusieurs espèces de Lactobacillus et de Bifidobacterium, peuvent influencer les cellules T NK, un groupe de cellules qui partagent les caractéristiques des cellules T et des cellules NK et jouent un rôle dans plusieurs aspects de l’immunité. Cependant, les conséquences de ce phénomène chez l’homme ne sont pas claires.4,12 Ces probiotiques peuvent également stimuler la production d’IgA, d’IL-10, de facteur de croissance transformant bêta et d’IL-6 dans les cellules épithéliales, la muqueuse et/ou la lamina propria.12
Mécanismes indirects
Les jonctions serrées entre les cellules épithéliales sont un facteur clé de l’intégrité de la barrière intestinale. Lorsque les protéines qui composent les jonctions serrées sont déréglées, la barrière intestinale est compromise et des fuites intestinales peuvent se développer.1,13 Divers nutriments peuvent réguler les protéines des jonctions serrées, et certains probiotiques peuvent avoir une capacité similaire.1 Par exemple, des recherches ont montré que plusieurs souches probiotiques spécifiques, y compris E coli Nissle 1917, B infantis d’un cocktail VSL#3, et plusieurs souches de Lactobacillus étaient capables de modifier positivement la régulation des protéines des jonctions serrées. La plupart des études ont été menées sur des animaux ou en laboratoire, mais Lactobacillus plantarium a montré des effets positifs lorsqu’il a été testé sur des sujets humains.1,6
Il a été démontré que des souches bactériennes probiotiques spécifiques, y compris certaines de la famille Lactobacillus, régulent l’expression de la mucine, et donc indirectement le système immunitaire en soutenant une couche de mucus saine. La plupart des études de soutien ont été menées in vitro, avec un certain chevauchement avec les souches probiotiques dont on a montré qu’elles contribuaient à réguler les protéines de la jonction serrée. L’une d’entre elles est VSL#3.1,4
En outre, certains microbes probiotiques peuvent induire le métabolisme de la vitamine A en acide rétinoïque par les cellules dendritiques – important pour la santé immunitaire – au moins in vitro et dans des modèles animaux, et Lactobacillus rhamnosus peut induire le développement d’une enzyme dendritique qui, à son tour, induit le développement de cellules Treg muqueuses4.
Lorsque les microbes intestinaux endogènes humains sont capables d’occuper toutes les niches fonctionnelles du microbiote, ils évincent efficacement toute bactérie pathogène. Mais lorsque certaines de ces niches sont laissées ouvertes, la supplémentation en probiotiques peut potentiellement combler ces vides et prévenir ou réduire l’invasion et la colonisation par les bactéries pathogènes.
Les probiotiques peuvent également modifier l’environnement intestinal en produisant des AGCS, de l’acide lactique, des bactériocines (toxines à base de protéines produites par une espèce bactérienne pour inhiber la croissance d’une souche bactérienne étroitement apparentée), des espèces réactives de l’oxygène (qui peuvent réguler la réponse immunitaire des cellules T) et d’autres métabolites, qui pourraient inhiber la croissance des microbes pathogènes11,12. Comme certains probiotiques protègent contre les bactéries pathogènes et aident à assurer la survie des microbes endogènes, cela a également un effet indirect sur la fonction immunitaire. Plusieurs souches de Lactobacillus ont été identifiées comme ayant ces propriétés.1
Probiotiques et COVID-19
Si le » renforcement de l’immunité » suscitait de l’intérêt bien avant l’apparition de la pandémie de coronavirus, c’est désormais un Graal. Bien qu’il ait été démontré que certains probiotiques réduisent le risque d’infections virales, il est important de se rappeler qu’ils n’ont pas été étudiés spécifiquement pour la prévention ou le traitement du COVID-19.
En 2005, une étude d’intervention randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a complété 479 adultes en bonne santé âgés de 18 à 67 ans avec des suppléments quotidiens de vitamines et de minéraux, avec ou sans souches probiotiques spécifiques de lactobacilles et de bifidobactéries. Après trois mois, si l’on examine l’incidence du rhume, les participants ayant reçu les probiotiques se sont rétablis presque deux jours plus tôt, en moyenne, et ont présenté des symptômes moins graves. Le groupe probiotique présentait également des augmentations plus importantes des cellules CD8+ et CD4+.14
Un examen Cochrane de 2015 des essais contrôlés randomisés comparant les probiotiques à un placebo pour prévenir les infections aiguës des voies respiratoires supérieures (IVRS) a conclu que les probiotiques étaient meilleurs que le placebo pour réduire le nombre de participants connaissant des épisodes d’IVRS aiguës et la durée moyenne d’un épisode d’IVRS aiguë, ainsi que pour réduire l’utilisation d’antibiotiques et l’absence scolaire liée au froid. Les auteurs affirment que cela suggère que les probiotiques pourraient être plus bénéfiques que le placebo pour prévenir les IVRS aiguës, avec la mise en garde que la qualité des preuves disponibles était faible ou très faible.15
Étant donné que certaines souches probiotiques administrées par voie orale ont montré qu’elles réduisaient l’incidence et la gravité des IVRS virales, certains experts en santé publique font pression pour qu’elles soient utilisées avec les patients COVID-19, d’autant plus que de nombreux médicaments sont déployés qui ont peu de données spécifiques à COVID-19. Il a également été suggéré que le gouvernement devrait financer des essais de probiotiques ainsi que des essais de médicaments.16
Cependant, d’autres experts soulignent que la justification de l’utilisation de probiotiques dans le COVID-19 est dérivée de preuves indirectes. Dans une lettre publiée en juillet dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, les auteurs ont écrit : » L’utilisation aveugle de probiotiques conventionnels pour le COVID-19 n’est pas recommandée tant que nous n’aurons pas mieux compris la pathogenèse du SRAS-CoV-2 et son effet sur le microbiote intestinal. Il est probable qu’une approche nouvelle et plus ciblée de la modulation du microbiote intestinal comme l’une des approches thérapeutiques du COVID-19 et de ses comorbidités sera nécessaire. »17
Dans un document d’orientation sur l’utilisation des probiotiques et des prébiotiques pour le COVID-19, le conseil d’administration de l’Association scientifique internationale pour les probiotiques et les prébiotiques réitère que toutes les preuves que les probiotiques peuvent réduire l’incidence et la durée des IVRS ne sont pas de haute qualité, et que davantage d’essais sont nécessaires pour confirmer ces résultats ainsi que pour déterminer la ou les souches optimales, les schémas posologiques et le moment et la durée de l’intervention. « En outre, nous ne savons pas dans quelle mesure ces études sont pertinentes pour COVID-19, car les résultats concernent l’impact des probiotiques sur les infections des voies respiratoires supérieures, alors que COVID-19 est également une infection des voies respiratoires inférieures et une maladie inflammatoire », ont-ils écrit. « Nous réitérons qu’à l’heure actuelle, aucun probiotique ou prébiotique n’a été démontré pour prévenir ou traiter le COVID-19 ou inhiber la croissance du SRAS-CoV-2. « 18
Directives futures
Le domaine de l’immunologie s’éloigne d’une vision du système immunitaire centrée sur le tissu lymphoïde et augmente la recherche pour mieux comprendre le rôle du microbiote. Cependant, à ce jour, la plupart des études sur les probiotiques se sont concentrées sur les effets sur le métabolisme humain, et non sur la réponse immunitaire humaine.12
Bien qu’il soit clair que la santé intestinale joue un rôle majeur dans le fonctionnement du système immunitaire, il est trop tôt pour recommander les probiotiques comme une solution de choix pour renforcer l’immunité. La recherche a montré que les probiotiques ont une activité de modulation du système immunitaire par le biais de divers mécanismes, mais c’est avec des souches spécifiques, et non pas avec un supplément probiotique de série ou une marque de yaourt au hasard. La démonstration d’un effet sur la santé immunitaire nécessite des études sur des souches probiotiques spécifiques avec des paramètres immunologiques définis. Si, par exemple, il est démontré qu’une souche spécifique de lactobacilles améliore la santé immunitaire, ces résultats ne peuvent pas être extrapolés à d’autres probiotiques ou souches de microbes dans les aliments fermentés qui n’ont pas été spécifiquement identifiés comme probiotiques.
C’est un domaine où il est facile pour les consommateurs, ainsi que pour les diététiciens et autres prestataires de soins de santé, de prendre de l’avance sur la science et de prendre des mesures ou de faire des recommandations qui ne sont pas fondées sur des preuves. Bien qu’il s’agisse d’un domaine scientifique passionnant – et dont l’urgence s’est accrue, compte tenu de la pandémie de coronavirus – il est important de pouvoir expliquer aux patients et aux consommateurs la différence entre l’état actuel de la science et la direction qu’elle pourrait prendre.
« La complexité de cette question repose sur le fait que pour affirmer que les probiotiques peuvent améliorer ou soutenir la santé immunitaire, il faut disposer à la fois de données mécanistes, issues d’études humaines, et de données sur les paramètres cliniques », explique Mary Ellen Sanders, PhD, propriétaire de Dairy & Food Culture Technologies, une entreprise de conseil en probiotiques à Centennial, Colorado. « Il existe de nombreuses études montrant un impact sur ce qui est considéré comme des marqueurs immunitaires positifs, mais à moins qu’il y ait un impact mesurable sur un critère clinique significatif, qui s’en soucie ? Aucun d’entre nous ne se soucie de savoir si l’activité de nos cellules tueuses naturelles est augmentée. Ce qui nous importe, c’est que nous ne soyons pas aussi susceptibles de tomber malades ou que nous puissions nous rétablir plus rapidement. »
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, est la chroniqueuse nutritionnelle du Seattle Times, propriétaire de Nutrition By Carrie, et auteur de Healthy for Your Life : A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Rôle du microbiote dans l’immunité et l’inflammation. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. Le microbiome et l’immunité innée. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. La perméabilité intestinale – une nouvelle cible pour la prévention et la thérapie des maladies. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Activation des cellules tueuses naturelles par les probiotiques. Pour Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Le butyrate et les autres acides gras à chaîne courte comme modulateurs de l’immunité : quelle pertinence pour la santé ? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Effets immunomodulateurs des probiotiques sur les profils de cytokines. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Les protéines de jonction serrée et les voies de signalisation dans le cancer et l’inflammation : une diaphonie fonctionnelle. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotiques pour prévenir les infections aiguës des voies respiratoires supérieures. Cochrane Database Syst Rev. 2015 ;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotiques et COVID-19 : une taille unique ne convient pas à tous. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Conseil d’administration de l’Association scientifique internationale pour les probiotiques et les prébiotiques. L’ISAPP fournit des conseils sur l’utilisation des probiotiques et des prébiotiques en période de COVID-19. Site web de l’Association scientifique internationale pour les probiotiques et les prébiotiques. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Publié le 1er mai 2020.