Nikotyna sprzyja karcynogenezie trzustki poprzez zakłócanie szlaków sygnałowych i transkrypcyjnych w celu spowodowania odróżnicowania komórek akrynowych, donoszą naukowcy w listopadowym wydaniu Gastroenterology.
Jedna czwarta wszystkich zgonów z powodu gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC) jest związana z używaniem tytoniu, a intensywne palenie zwiększa ryzyko wystąpienia PDAC 6-krotnie.
Pomimo że u palaczy PDAC rozwija się częściej i około 15 lat wcześniej niż u osób niepalących, ich guzy zawierają te same mutacje. Palenie może więc promować karcynogenezę trzustki poprzez mechanizmy wykraczające poza mutagenezę.
Patrick C. Hermann i wsp. badali wpływ nikotyny na karcynogenezę u myszy ze skłonnością do nowotworów trzustki. Myszom Ela-KRAS i KPC, które wykazują ekspresję onkogennych form KRAS w komórkach trzustki, podawano nikotynę przez okres do 86 tygodni, aby uzyskać stężenie nikotyny we krwi porównywalne z poziomem u średniozaawansowanych palaczy.
Chociaż nie było znaczących zmian w masie ciała myszy, które były vs nie były narażone na nikotynę, myszy, którym podawano nikotynę, miały poważne zmiany morfologiczne w trzustce. Obszary śródnabłonkowej neoplazji trzustki (PanIN), metaplazji od acinarium do przewodu oraz atrofii były znacząco zwiększone u myszy narażonych na nikotynę w porównaniu z kontrolami, a komórki przewodowe PanIN miały zwiększoną aktywność proliferacyjną.
Autorzy nie stwierdzili zmian nowotworowych u myszy bez mutacji KRAS narażonych na nikotynę, co potwierdza koncepcję, że nikotyna sama w sobie nie jest rakotwórcza.
Jednakże poziomy czynników transkrypcyjnych GATA6 i MIST1 były obniżone po 86-tygodniowej ekspozycji na nikotynę. Zaobserwowano również silny spadek ekspresji genów acinarnych, ziarnistości acinarnych i produkcji enzymów, co wskazuje na utratę różnicowania acinarnego.
Autorzy wykazali, że nikotyna hamowała aktywność promotora Gata6 w komórkach acinarnych poprzez aktywację sygnalizacji AKT-ERK do MYC.
Hermann i wsp. doszli do wniosku, że nikotyna tłumi regulator losu komórek pęcherzykowych GATA6, a następnie inne czynniki transkrypcyjne, takie jak MIST1, powodując utratę komórek pęcherzykowych trzustki oraz zwiększoną plastyczność komórkową i aktywność progenitorową.
Proponują oni, że ta indukowana nikotyną de-dyferencjacja przedziału acinarnego czyni komórki bardziej podatnymi na transformację onkogenną przez onkogenny KRAS, lub w połączeniu z utratą aktywności TP53 (patrz rysunek).
Hermann i wsp. stwierdzają, że należy zauważyć, że nikotyna może również zwiększać aktywność onkogennego KRAS, ale tylko wtedy, gdy poziomy GATA6 są niskie.
Zgłoszono, że metformina zmniejsza ryzyko zachorowania na raka trzustki i hamuje kilka mechanizmów niezbędnych do wywołania efektów działania nikotyny. Hermann i wsp. wykazali również, że efekty wywoływane przez nikotynę mogą być kompensowane przez metforminę. Doszli do wniosku, że metformina, promując różnicowanie komórek akrynowych, przeciwdziała skutkom działania szkodliwych substancji środowiskowych poprzez promowanie zaangażowania i różnicowania komórek akrynowych.
Nikotyna przyczyniała się nie tylko do wczesnych etapów karcynogenezy trzustki, ale także do progresji nowotworów w późnych stadiach. Zwiększała agresywność ustalonych guzów, indukowała przejście nabłonkowo-mezenchymalne, zwiększała liczbę krążących komórek nowotworowych i ich rozprzestrzenianie się do wątroby. Nikotyna indukowała komórki trzustki do nabywania wzorców ekspresji genów i cech funkcjonalnych nowotworowych komórek macierzystych.
W artykule redakcyjnym Moorthy P. Ponnusamy i Surinder K. Batra dodają, że nikotyna zmienia funkcje komórek nowotworowych, zwiększając proliferację i ich aktywność angiogenną. Nikotynę i kotyninę, metaboliczną pochodną nikotyny, można wykryć w trzustce zwierząt narażonych na działanie dymu tytoniowego. We wcześniejszym badaniu wykazano, że nikotyna zwiększała stężenie mucyny MUC4 w komórkach raka trzustki poprzez aktywację receptora nikotynowego α-7 (α7nAChR), sygnalizując poprzez JAK2-STAT3 w celu promowania przerzutów.
Hermann i wsp. stwierdzają, że ich najnowsze odkrycia dostarczają silnych przesłanek do wyeliminowania spożycia nikotyny, ponieważ jest ona głównym czynnikiem ryzyka PDAC, oraz do opracowania schematów leczenia opartych na metforminie dla pacjentów z wysokim ryzykiem PDAC.
Hermann i wsp.