OVERVIEW
Leki obniżające poziom lipidów są stosowane w leczeniu hipercholesterolemii i dyslipidemii. Środki te są jednymi z najczęściej stosowanych leków w Stanach Zjednoczonych. Są one zazwyczaj stosowane długotrwale i często w połączeniu. Główne efekty leków obniżających poziom lipidów to obniżenie stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) w surowicy, które, jak się uważa, predysponują do rozwoju miażdżycy i jej powikłań, ostrego zawału serca, udaru niedokrwiennego mózgu i choroby naczyń obwodowych. Niektóre z tych środków obniżają również poziom trójglicerydów, a inne mogą podnosić poziom cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL), który, jak się uważa, chroni przed miażdżycą. Leki stosowane w dyslipidemii można podzielić na pięć kategorii: fibraty, żywice kwasów żółciowych, inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (znane pod wspólną nazwą statyn), inhibitory konwertazy proproteinowej subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9) oraz środki różne.
Żywice kwasów żółciowych lub sekwestranty są najstarszymi i najbezpieczniejszymi środkami obniżającymi stężenie lipidów, ale są mniej skuteczne niż inne obecnie dostępne klasy i nie zawsze są dobrze tolerowane. Sekwestranty kwasów żółciowych są silnie dodatnio naładowane i wiążą się z ujemnie naładowanymi kwasami żółciowymi w jelicie, hamując ich aktywność rozpuszczania lipidów, a tym samym zmniejszając wchłanianie cholesterolu. Hamują również reabsorpcję kwasów żółciowych (których wchłanianie wynosi zwykle 95%) i w ten sposób powodują skurczenie puli kwasów żółciowych, co prowadzi do zwiększonej syntezy kwasów żółciowych, która konkuruje z syntezą cholesterolu w wątrobie; może to również przyczynić się do obniżenia stężenia cholesterolu. W Stanach Zjednoczonych dostępne są trzy sekwestranty kwasów żółciowych: cholestyramina (Questran: 1973), kolestypol (Colestid: 1977) i kolestyramina (Welchol: 2000). Środki te są również stosowane w terapii świądu z powodu ich aktywności w obniżaniu „pruritogenów”, które gromadzą się w cholestatycznych postaciach chorób wątroby. Żywice kwasów żółciowych nie są wchłaniane i nie zostały powiązane z przypadkami klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby. Niemniej jednak stwierdzono, że niektóre żywice kwasów żółciowych powodują łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zazwyczaj w ciągu pierwszych miesięcy od rozpoczęcia leczenia, bez objawów lub zwiększenia stężenia bilirubiny lub fosfatazy alkalicznej w surowicy. Takie podwyższenie aktywności enzymów w surowicy opisywano najczęściej po leczeniu cholestyraminą.
Fibraty są pochodnymi kwasu fibrynowego i są stosowane w celu obniżenia stężenia lipidów w osoczu, a w szczególności triglicerydów. Uważa się, że mechanizm ich działania polega na aktywacji wątrobowych receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR), które regulują transkrypcję genów enzymów biorących udział w syntezie i wydzielaniu lipidów. W Stanach Zjednoczonych dostępne i stosowane są trzy fibraty: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibrat (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) i klofibrat (Abitrate, Atromid-S: wycofany 2002). Wszystkie trzy związane są z łagodnym lub umiarkowanym podwyższeniem aminotransferaz w surowicy podczas leczenia, które zazwyczaj jest przemijające, bezobjawowe i może ustąpić nawet przy kontynuacji terapii. Klofibrat został wycofany ze stosowania ze względu na działania niepożądane i brak długoterminowego efektu w zmniejszaniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Gemfibrozil i fenofibrat są nadal stosowane na szeroką skalę. Fenofibrat został najbardziej przekonująco powiązany z przypadkami klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby, które może być ciężkie i długotrwałe oraz prowadzić do przewlekłej choroby wątroby i marskości.
Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (statyny) są najsilniejszymi, najlepiej tolerowanymi i najszerzej stosowanymi środkami obniżającymi stężenie cholesterolu i stanowią jedne z najczęściej przepisywanych leków w Stanach Zjednoczonych. Reduktaza HMG-CoA jest etapem ograniczającym tempo syntezy cholesterolu w wątrobie, a zahamowanie jej aktywności powoduje znaczne obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Statyny mają również niewielki wpływ na poziom triglicerydów i HDL. W Stanach Zjednoczonych dostępnych jest siedem statyn: lovastatyna (Mevacor: 1987), pravastatyna (Pravachol: 1991), simwastatyna (Zocor: 1991), fluwastatyna (Lescol: 1993), atorwastatyna (Lipitor: 1996), rosuwastatyna (Crestor: 2003) i pitawastatyna (Levalo: 2009). Wszystkie statyny były związane z łagodnym lub umiarkowanym podwyższeniem aminotransferaz w surowicy podczas leczenia, które zazwyczaj jest przemijające, bezobjawowe i może ustąpić nawet przy kontynuacji terapii. Wszystkie były również związane z rzadkimi przypadkami klinicznie jawnego ostrego uszkodzenia wątroby.
Inhibitory konwertazy proproteinowej subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9) są nową klasą środków do leczenia hipercholesterolemii, które zostały po raz pierwszy wprowadzone w 2015 roku. PCSK9 to krążąca proteaza serynowa, która zmniejsza aktywność receptora cholesterolu LDL w wątrobie. Zablokowanie tego receptora przez krążący PCSK9 powoduje zmniejszenie wychwytu cząsteczek cholesterolu LDL, co skutkuje zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL we krwi. Zahamowanie aktywności tego białka powinno zatem powodować obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Opracowano i zatwierdzono do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 2015 r. dwa ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko PCSK9: alirokumab (Praluent) i ewolokumab (Repatha). Wykazano, że leczenie tymi przeciwciałami monoklonalnymi zmniejsza stężenie cholesterolu LDL o 50% lub więcej u pacjentów, którzy mają rodzinną hipercholesterolemię (homozygoty i heterozygoty), jak również u pacjentów, którzy są oporni lub nietolerują standardowych leków obniżających stężenie lipidów, takich jak statyny. Przeciwciała monoklonalne anty-PCSK9 są zwykle podawane podskórnie co 2 lub 4 tygodnie. Początkowo ich stosowanie było ograniczone do pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, której nie można było w zadowalającym stopniu kontrolować statynami. Ostatnio jednak wykazano, że zmniejszają one częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych i ich zastosowanie prawdopodobnie rozszerzy się w przyszłości. Żaden z monoklonalnych leków anty-PCSK9 nie był związany z epizodami klinicznie jawnego uszkodzenia wątroby.
Różne leki stosowane w hipercholesterolemii lub dyslipidemii obejmują niacynę, kwasy tłuszczowe omega-3, ezetymib, mipomersen i lomitapid. Niacyna jest rozpuszczalną w wodzie witaminą z grupy B (witamina B3, kwas nikotynowy), ale gdy jest stosowana w leczeniu dyslipidemii, podaje się ją w dawkach znacznie przekraczających minimalne zapotrzebowanie jako witaminę. Niacyna działa poprzez zmniejszenie syntezy triglicerydów poprzez hamowanie syntezy i estryfikacji wolnych kwasów tłuszczowych. Niacyna korzystnie wpływa na wszystkie aspekty dyslipidemii i jest najsilniejszym dostępnym środkiem zwiększającym stężenie cholesterolu HLD. Niacyna jest dostępna w wielu postaciach generycznych oraz w połączeniu z różnymi statynami (lovastatyna: Advicor i simwastatyna: Simcor). Wysokie dawki niacyny są związane z wysokim wskaźnikiem ostrego uszkodzenia wątroby, szczególnie jeśli są przyjmowane w postaci o powolnym uwalnianiu.
Kwasy tłuszczowe Omega-3 są niezbędnymi wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi, które mają kilka funkcji w normalnym metabolizmie i zdrowiu. Powszechnie określane jako „olej rybny”, wiele formuł kwasów tłuszczowych omega-3 są dostępne bez recepty jako suplementy diety w celu wspierania ogólnego stanu zdrowia. Wysokie dawki kwasów tłuszczowych omega-3 mogą obniżać poziom triglicerydów w surowicy, a kilka preparatów zostało opracowanych jako leki na receptę do terapii ciężkiej hipertriglicerydemii, w tym estry etylowe kwasów omega-3 (Lovaza 2004), ikozapent etylowy (Vascepa, 2012) i kwasy karboksylowe omega-3 (Epanova, 2014). Środki te były czasami związane z przejściowym i łagodnym podwyższeniem enzymów w surowicy podczas leczenia, ale nie były związane z przypadkami klinicznie jawnego uszkodzenia wątroby.
Ezetymib (Zetia: 1999) jest środkiem obniżającym stężenie lipidów, który działa poprzez hamowanie wchłaniania cholesterolu, poprzez wiązanie się z białkiem jelitowym znanym jako Neiman Pick C1 like protein 1, głównym białkiem transportującym cholesterol w jelicie. Po zahamowaniu wchłaniania cholesterolu następuje zwykle zwiększenie wątrobowej syntezy cholesterolu, które może być zablokowane przez inhibitory reduktazy HMG-CoA. Z tych powodów ezetymib jest zwykle stosowany w połączeniu ze statynami i często jest stosowany w stałych kombinacjach (Vytorin). Ezetymib jest związany z niską częstością łagodnych do umiarkowanych wzrostów aminotransferaz w surowicy podczas terapii i rzadkimi przypadkami klinicznie jawnego ostrego uszkodzenia wątroby.
Dwa nowe środki stały się dostępne w 2013 r. w terapii homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, rzadkiego, ale ciężkiego wrodzonego błędu metabolizmu charakteryzującego się wysokimi poziomami cholesterolu lipoprotein o małej gęstości i dziecięcym początkiem powikłań miażdżycy. Mipomersen (Kynamro) jest oligonukleotydem antysensownym, który wiąże się z mRNA kodującym apolipoproteinę B. Lomitapid (Juxtapid) jest inhibitorem mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy, który blokuje wytwarzanie lipoprotein zawierających apolipoproteinę B w wątrobie i jelicie. Oba środki mogą obniżyć stężenie cholesterolu w surowicy o 25% do 30% u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią; jednakże oba są hepatotoksyczne i ich stosowanie jest ograniczone. Zarówno mipomersen, jak i lomitapid mogą powodować zwiększenie stężenia aminotransferaz w surowicy i stłuszczenie wątroby, a tym samym mogą wywoływać lub nasilać niealkoholowe stłuszczenie wątroby.
Następujące leki stosowane w dyslipidemii i hipercholesterolemii zostały omówione indywidualnie w LiverTox:
-
Przeciwciała monoklonalne, anty-PCSK9
-
Różne
-
Mipomersen
-
.