Bookshelf

OVERVIEW

De lipidenverlagende middelen worden gebruikt om hypercholesterolemie en dyslipidemieën te behandelen. Deze middelen behoren tot de meest gebruikte geneesmiddelen in de Verenigde Staten. Ze worden meestal langdurig en vaak in combinatie gebruikt. De belangrijkste effecten van de lipidenverlagende middelen zijn de verlaging van het serumgehalte aan lipoproteïnen met een lage dichtheid (LDL), waarvan wordt aangenomen dat zij atherosclerose en de complicaties daarvan, acuut myocardinfarct, cerebrovasculaire ischemische beroerte en perifere vaatziekten in de hand werken. Sommige van deze middelen verlagen ook het triglyceridengehalte en andere kunnen het gehalte aan HDL-cholesterol (High Density Lipoprotein), dat geacht wordt bescherming te bieden tegen atherosclerose, verhogen. De geneesmiddelen voor dyslipidemie kunnen worden gegroepeerd in vijf categorieën: fibraten, galzuurharsen, hydroxymethylglutaryl co-enzym A (HMG-CoA) reductaseremmers (gezamenlijk bekend als statines), proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remmers en diverse middelen.

De galzuurharsen of sequestreermiddelen zijn de oudste en veiligste lipidenverlagende middelen, maar zijn minder krachtig dan andere klassen die nu beschikbaar zijn en worden niet altijd goed verdragen. De galzuursequestreermiddelen zijn sterk positief geladen en binden zich aan de negatief geladen galzuren in de darm, waardoor hun lipideoplossende activiteit wordt geremd en aldus de cholesterolabsorptie wordt verminderd. Zij remmen ook de reabsorptie van galzuren (waarvan de absorptie typisch 95% is) en veroorzaken aldus een samentrekking van de galzuurpool, hetgeen leidt tot een verhoogde galzuursynthese die concurreert met de cholesterolsynthese in de lever; dit kan ook bijdragen tot een verlaging van het cholesterolgehalte. In de Verenigde Staten zijn drie galzuursequestreermiddelen beschikbaar: cholestyramine (Questran: 1973), colestipol (Colestid: 1977) en colesevelam (Welchol: 2000). Deze middelen worden ook gebruikt voor de behandeling van pruritus vanwege hun werking bij het verlagen van de “pruritogenen” die zich ophopen bij cholestatische vormen van leverziekte. De galzure harsen worden niet geabsorbeerd en zijn niet in verband gebracht met klinisch waarneembare leverschade. Niettemin is gebleken dat sommige galzuurharsen milde serumaminotransferasestijgingen veroorzaken, gewoonlijk binnen de eerste maanden na aanvang van de therapie en zonder symptomen of serumbilirubine- of alkalische-fosfatasestijgingen. Deze serum-enzymstijgingen zijn het vaakst beschreven na behandeling met cholestyramine.

Fibraten zijn van fibroenzuur afgeleide middelen en worden gebruikt om plasma lipiden en in het bijzonder triglyceride niveaus te verlagen. Aangenomen wordt dat hun werkingsmechanisme verloopt via activering van de peroxisome proliferator activated receptors (PPAR’s) in de lever, die de gentranscriptie regelen van enzymen die betrokken zijn bij de synthese en secretie van lipiden. In de Verenigde Staten zijn drie fibraten beschikbaar en in gebruik: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibraat (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993), en clofibraat (Abitraat, Atromid-S: ingetrokken 2002). Alle drie zijn in verband gebracht met milde tot matige serumaminotransferasestijgingen tijdens de behandeling, die typisch voorbijgaand en asymptomatisch zijn en zelfs bij voortzetting kunnen verdwijnen. Clofibraat is uit de handel genomen vanwege de bijwerkingen en het gebrek aan langetermijneffect op de vermindering van cardiovasculaire mortaliteit. Gemfibrozil en fenofibraat worden nog steeds op grote schaal gebruikt. Fenofibraat is het meest overtuigend in verband gebracht met gevallen van klinisch zichtbare leverschade, die ernstig en langdurig kan zijn en kan leiden tot chronische leverziekte en cirrose.

De hydroxymethylglutaryl co-enzym A (HMG-CoA) reductaseremmers (statines) zijn de krachtigste, best getolereerde en meest gebruikte cholesterolverlagende middelen en behoren tot de meest voorgeschreven medicijnen in de Verenigde Staten. HMG-CoA-reductase is de snelheidsbeperkende stap in de cholesterolsynthese door de lever en remming van zijn activiteit veroorzaakt een aanzienlijke daling van het totale en LDL-cholesterolgehalte. De statines hebben ook een gering effect op het triglyceriden- of HDL-gehalte. In de Verenigde Staten zijn zeven statines verkrijgbaar: lovastatine (Mevacor: 1987), pravastatine (Pravachol: 1991), simvastatine (Zocor: 1991), fluvastatine (Lescol: 1993), atorvastatine (Lipitor: 1996), rosuvastatine (Crestor: 2003) en pitavastatine (Levalo: 2009). Alle statines zijn in verband gebracht met milde tot matige serumaminotransferasestijgingen tijdens de behandeling, die gewoonlijk van voorbijgaande aard en asymptomatisch zijn en zelfs bij voortzetting kunnen verdwijnen. Alle zijn ook in verband gebracht met zeldzame gevallen van klinisch duidelijke acute leverschade.

Proteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-remmers zijn een nieuwe klasse van middelen voor de behandeling van hypercholesterolemie, die voor het eerst in 2015 werden geïntroduceerd. PCSK9 is een circulerend serineprotease dat de activiteit van de LDL-cholesterolreceptor in de lever verlaagt. Blokkering van deze receptor door circulerend PCSK9 veroorzaakt een afname van de opname van LDL-cholesteroldeeltjes, wat leidt tot een toename van LDL-cholesterol in het bloed. Remming van de activiteit van dit eiwit zou daarom een daling van het totale en het LDL-cholesterol moeten veroorzaken. In 2015 werden twee humane monoklonale antilichamen tegen PCSK9 ontwikkeld en goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten: alirocumab (Praluent) en evolocumab (Repatha). Behandeling met deze monoklonale antilichamen blijkt het LDL-cholesterol met 50% of meer te verlagen bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie (homozygoten en heterozygoten) en bij patiënten die resistent of intolerant zijn voor standaard lipidenverlagende medicatie, zoals de statines. De anti-PCSK9 monoklonale antilichamen worden gewoonlijk om de 2 of 4 weken subcutaan toegediend. Aanvankelijk werd het gebruik ervan beperkt tot patiënten met ernstige hypercholesterolemie die niet op bevredigende wijze met statines onder controle konden worden gehouden. Onlangs is echter aangetoond dat zij de frequentie van cardiovasculaire voorvallen verminderen en het gebruik ervan zal in de toekomst waarschijnlijk toenemen. Geen van de monoklonale anti-PCSK9 middelen is in verband gebracht met episodes van klinisch zichtbare leverschade.

De diverse geneesmiddelen die worden gebruikt voor hypercholesterolemie of dyslipidemie omvatten niacine, omega-3 vetzuren, ezetimibe, mipomersen en lomitapide. Niacine is een in water oplosbare B-vitamine (vitamine B3, nicotinezuur), maar wanneer het wordt gebruikt om dyslipidemie te behandelen, wordt het gegeven in doses die veel hoger zijn dan de minimumvereisten als vitamine. Niacine werkt door de trigylceridesynthese te verminderen via remming van de synthese en verestering van vrije vetzuren. Niacine heeft een gunstige invloed op alle aspecten van dyslipidemie en is het krachtigste middel dat beschikbaar is om het HLD-cholesterolgehalte te verhogen. Niacine is verkrijgbaar in verschillende generieke vormen en als combinatie met verschillende statines (lovastatine: Advicor en simvastatine: Simcor). Hoge doses niacine worden in verband gebracht met een hoog percentage acute leverschade, vooral als ze worden ingenomen als vormen met langzame afgifte.

Omega-3 vetzuren zijn essentiële meervoudig onverzadigde vetzuren die verschillende functies hebben in het normale metabolisme en de gezondheid. Veel formuleringen van omega-3-vetzuren, meestal “visolie” genoemd, zijn vrij verkrijgbaar als voedingssupplementen ter ondersteuning van de algemene gezondheid. Hoge doses omega-3-vetzuren kunnen het triglyceridengehalte in het serum verlagen en verschillende formuleringen zijn ontwikkeld als voorgeschreven geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige hypertriglyceridemie, waaronder ethylesters van omega-3-zuur (Lovaza 2004), icosapent ethyl (Vascepa, 2012) en omega-3-carboxylzuren (Epanova, 2014). Deze middelen zijn af en toe in verband gebracht met voorbijgaande en milde serumenzymstijgingen tijdens de behandeling, maar zijn niet in verband gebracht met gevallen van klinisch zichtbare leverschade.

Ezetimibe (Zetia: 1999) is een lipidenverlagend middel dat werkt door remming van de cholesterolabsorptie, via binding aan het darmproteïne bekend als Neiman Pick C1-like protein 1, het belangrijkste cholesteroltransporteiwit in de darm. Remming van de cholesterolabsorptie wordt gewoonlijk gevolgd door een toename van de levercholesterolsynthese, die kan worden geblokkeerd door HMG-CoA-reductaseremmers. Om deze redenen wordt ezetimibe gewoonlijk gebruikt in combinatie met statines en wordt het vaak gebruikt in vaste combinaties (Vytorin). Ezetimibe is in verband gebracht met een laag percentage milde tot matige serumaminotransferasestijgingen tijdens de therapie en zeldzame gevallen van klinisch zichtbare acute leverschade.

Twee nieuwe middelen kwamen in 2013 beschikbaar voor therapie van homozygote familiaire hypercholesterolemie, een zeldzame maar ernstige aangeboren stofwisselingsfout die wordt gekenmerkt door hoge niveaus van lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid en het begin op kinderleeftijd van complicaties van atherosclerose. Mipomersen (Kynamro) is een antisense oligonucleotide dat zich bindt aan het mRNA dat codeert voor apolipoproteïne B. Lomitapide (Juxtapid) is een remmer van microsomaal triglyceridetransportproteïne die de productie blokkeert van apolipoproteïne B bevattende lipoproteïnen in de lever en in de darm. Beide middelen kunnen het serumcholesterolgehalte bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie met 25 tot 30% verlagen; beide zijn echter hepatotoxisch en het gebruik ervan is beperkt. Zowel mipomersen als lomitapide kunnen serumaminotransferasestijgingen en leversteatose veroorzaken en kunnen aldus niet-alcoholische leververvetting induceren of verergeren.

De volgende geneesmiddelen voor dyslipidemie en hypercholesterolemie worden afzonderlijk besproken in LiverTox:

• Monoklonale antilichamen, anti-PCSK9
• Diversen

  • Mipomersen