Nicotine promotes pancreatic carcinogenesis by disrupating signaling and transcriptional pathways to cause dedifferentiation of acinar cellsがGastroenterology誌11月号に掲載されました。
膵管腺癌（PDAC）による全死亡の4分の1はタバコの使用と関連しており、多量の喫煙はPDACのリスクを6倍高める。
喫煙者は非喫煙者よりも頻繁に、約15年早くPDACを発症するが、彼らの腫瘍には同じ突然変異が含まれている。 そこで、喫煙は変異誘発以外のメカニズムで膵臓発がんを促進するかもしれない
Patrick C. Hermannらは、膵臓腫瘍を起こしやすいマウスで発がんに対するニコチンの効果を研究した。 膵臓細胞にKRASの発がん型を発現するEla-KRASマウスとKPCマウスに、中級喫煙者と同等の血中濃度になるように最大86週間ニコチンを投与しました。
ニコチンを投与したマウスと投与しなかったマウスでは体重に大きな変化はありませんでしたが、ニコチンを与えたマウスは膵臓に重度の形態的変化を認めました。 膵臓上皮内新生物（PanIN），尖頭-管状上皮化生，萎縮の面積は，ニコチン曝露マウスでは対照と比較して有意に増加し，PanINの管状細胞では増殖活性が上昇していた。
KRAS変異のないマウスをニコチンに暴露しても腫瘍病変は見られず、ニコチン自体には発がん性がないとの考えが支持された。 さらに著者らは、ニコチンがAKT-ERKシグナルをMYCに活性化することにより、アシナール細胞におけるGata6プロモーターの活性を抑制することを示しました。
Hermannらは、ニコチンがアシナー運命制御因子GATA6を抑制し、その後MIST1などの他の転写因子を抑制し、膵臓アシナー細胞の喪失と細胞可塑性と前駆細胞の活性を増加させると結論付けています。
彼らは、このニコチンによって誘導されたアシナー区画の脱分化により、細胞が、発がん性 KRAS によるがん化、または TP53 活性の喪失と組み合わせたがん化に対してより感受性が高くなると提案しています (図を参照)。 は、ニコチンが発がん性KRASの活性を高めることもできるが、GATA6のレベルが低い場合にのみ、注意が必要であると述べている。
メトホルミンは膵臓がんのリスクを減らし、ニコチンの効果に必要なメカニズムのいくつかを抑制することが報告されている。 また、Hermannらは、ニコチンによる作用がメトホルミンによって相殺されることを示した。 彼らは、アシナール細胞の分化を促進することにより、メトホルミンは環境有害物質の影響を打ち消すと結論付けた。
ニコチンは膵臓発がんの初期段階だけでなく、後期段階の腫瘍の進行にも寄与している。 確立した腫瘍の攻撃性を高め、上皮間葉転換を誘発し、循環癌細胞数及び肝臓への播種を増加させた。 ニコチンは膵臓細胞の遺伝子発現パターンとがん幹細胞の機能的特徴を獲得するよう誘導した。
論説でMoorthy P. PonnusamyとSurinder K. Batraは、ニコチンががん細胞の機能を変え、増殖とその血管形成活性を高めると付け加えている。 タバコの煙にさらされた動物の膵臓からは、ニコチンとニコチンの代謝誘導体であるコチニンが検出される。 以前の研究では、ニコチンがα-7ニコチン受容体（α7nAChR）を活性化することで膵臓がん細胞のムチンMUC4をアップレギュレートし、JAK2-STAT3経由でシグナル伝達して転移を促進することが示された
Hermann らは、最新の知見が、PDACの主な危険因子であるニコチン摂取を排除し、PDACリスクの高い患者にメトホルミンベースの治療レジメンをデザインする強い根拠となるとしている
。