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OVERVIEW

脂質低下剤は、高コレステロール血症や脂質異常症の治療に使用されます。 これらの薬剤は、米国で最も頻繁に使用されている薬剤の一つである。 これらの薬剤は通常、長期にわたって使用され、しばしば併用される。 脂質低下薬の主な効果は、動脈硬化とその合併症、急性心筋梗塞、脳血管性虚血性脳卒中、末梢血管疾患を引き起こすと考えられている血清低密度リポ蛋白（LDL）コレステロール値を低下させることである。 これらの薬剤の中には、トリグリセリド値を下げるものや、動脈硬化を予防するとされる高密度リポ蛋白（HDL）コレステロール値を上昇させるものもあります。 脂質異常症の治療薬は、フィブラート系薬剤、胆汁酸樹脂、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素A（HMG-CoA）還元酵素阻害剤（総称してスタチン）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）阻害剤およびその他の薬剤に分類することができる。

胆汁酸樹脂または封鎖剤は、最も古く安全な脂質低下剤ですが、現在利用可能な他のクラスよりも効力が低く、必ずしも忍容性が高いわけではありません。 胆汁酸系薬剤は、正電荷が強く、腸内で負電荷の胆汁酸に結合し、その脂質可溶化作用を阻害することにより、コレステロールの吸収を抑制するものである。 また、胆汁酸の再吸収（吸収率は通常95％）を阻害するため、胆汁酸プールの収縮を引き起こし、肝臓でのコレステロール合成と競合する胆汁酸合成が増加し、これがコレステロールの低下に寄与する可能性もあります。 米国では、コレスチラミン（クエストラン：1973年）、コレスチポール（コレスチッド：1977年）、コルセベラム（ウェルコール：2000年）の3種類の胆汁酸隔離剤が使用されている。 これらの薬剤は、肝疾患の胆汁うっ滞型に蓄積される「プリトゲン」を低下させる活性があるため、そう痒症の治療にも使用されている。 胆汁酸樹脂は吸収されないため、臨床的に明らかな肝障害の例とは関連がない。 しかしながら、一部の胆汁酸樹脂は、通常、治療開始後数ヶ月以内に、症状や血清ビリルビンまたはアルカリホスファターゼの上昇を伴わない軽度の血清アミノトランスフェラーゼ上昇を引き起こすことが確認されています。 1244>

フィブラートはフィブリン酸誘導体であり、血漿脂質、特にトリグリセリド値を低下させるために使用される。 その作用機序は、脂質の合成や分泌に関与する酵素の遺伝子転写を調節する肝ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の活性化によるものと考えられている。 米国では、ゲムフィブロジル（ロピッド：1981年）、フェノフィブラート（リフィブラ、トライコア、アンタラ、リポフェン、トリギルデ：1993年）、クロフィブラート（アビットレート、アトロミド-S：2002年より市販）の3種類のフィブラートが使用可能であった。 これら3剤はいずれも治療中に軽度から中等度の血清アミノトランスフェラーゼの上昇を伴うが、典型的には一過性で無症状であり、治療を継続しても消失することがある。 クロフィブラートは、その副作用と心血管系死亡率を減少させる長期的な効果がないため、使用中止となった。 ゲムフィブロジルとフェノフィブラートは、現在も広く使用されている。 フェノフィブラートは、臨床的に明らかな肝障害の症例と最も強い関連があり、この肝障害は重篤で長引き、慢性肝疾患や肝硬変につながることがあります。

HMG-CoA 還元酵素阻害剤（スタチン）は、最も強力かつ忍容性が高く最も広く用いられているコレステロール低下剤で、米国では最もよく処方されている薬剤の一つとなっています。 HMG-CoA還元酵素は、肝臓でのコレステロール合成の律速段階であり、その活性を阻害することにより、総コレステロール値およびLDLコレステロール値を著しく低下させることが知られています。 また、スタチン系薬剤は、トリグリセリドやHDL値への影響は軽微です。 米国では、ロバスタチン（メバコール：1987）、プラバスタチン（プラバコール：1991）、シンバスタチン（ゾコール：1991）、フルバスタチン（レスコール：1993）、アトルバスタチン（リピトール：1996）、ロスバスタチン（クレストール：2003）およびピタバスタチン（レバロ：2009）、7つのスタチンが使用可能である。 いずれのスタチン系薬剤も、治療中に軽度から中等度の血清アミノトランスフェラーゼの上昇を伴うが、一般的には一過性で無症状であり、継続投与しても消失することがある。 1244>

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）阻害剤は、高コレステロール血症を治療する新しいクラスの薬剤であり、2015年に初めて導入された。 PCSK9は、肝臓のLDLコレステロール受容体の活性を低下させる循環型セリンプロテアーゼである。 循環型PCSK9によってこの受容体を遮断すると、LDLコレステロール粒子の取り込みが減少し、血中のLDLコレステロールが増加します。 したがって、このタンパク質の活性を阻害すれば、総コレステロールおよびLDLコレステロールが減少するはずです。 PCSK9に対する2種類のヒトモノクローナル抗体が開発され、2015年に米国で使用が承認されました：alirocumab（Praluent）およびevolocumab（Repatha）です。 これらのモノクローナル抗体による治療は、家族性高コレステロール血症（ホモ接合体およびヘテロ接合体）の患者さんや、スタチンなどの標準的な脂質低下薬に抵抗性または不耐性の患者さんにおいて、LDLコレステロールを50％以上低下させることが確認されています。 抗PCSK9モノクローナル抗体は、通常、2週間または4週間ごとに皮下投与されます。 当初は、スタチン系薬剤で十分にコントロールできない重症の高コレステロール血症の患者さんに限定して使用されていました。 しかし、最近、心血管イベントの発生頻度を減少させることが示され、今後、その使用は拡大すると思われる。 1244>

高コレステロール血症や脂質異常症に用いられる雑多な薬には、ナイアシン、オメガ3脂肪酸、エゼチミブ、ミポメルセン、ロミタピドなどがある。 ナイアシンは水溶性のビタミンB群（ビタミンB3、ニコチン酸）ですが、脂質異常症の治療に用いる場合、ビタミンとしての最低必要量をはるかに超える量が投与されます。 ナイアシンは、遊離脂肪酸の合成およびエステル化の阻害を介してトリグリセリド合成を減少させることにより作用する。 ナイアシンは、脂質異常症のあらゆる側面に好影響を与え、HLDコレステロール値を上昇させる最も強力な薬剤である。 ナイアシンは、複数のジェネリック医薬品として、また様々なスタチン系薬剤（ロバスタチン：Advicor、シンバスタチン：Simcor）との併用薬として販売されています。 1244>

オメガ3脂肪酸は、通常の代謝と健康においていくつかの機能を持つ必須多価不飽和脂肪酸である。 一般的に「魚油」と呼ばれるオメガ3脂肪酸の多くの製剤は、一般的な健康をサポートする栄養補助食品として店頭で購入できます。 オメガ3脂肪酸の高用量は血清トリグリセリド値を下げることができ、オメガ3酸エチルエステル（Lovaza 2004）、イコサペントエチル（Vascepa、2012）およびオメガ3カルボン酸（Epanova、2014）など重度の高トリグリセリド血症の治療薬としていくつかの処方が開発されている。 1244>

エゼチミブ（ゼチア：1999年）は、腸の主要なコレステロール輸送タンパク質であるニーマンピックC1様タンパク質1と結合し、コレステロールの吸収を阻害することにより作用する脂質低下剤である。 コレステロールの吸収を阻害すると、通常、肝臓でのコレステロール合成が増加しますが、これはHMG-CoA還元酵素阻害剤によって阻害することができます。 これらの理由から、エゼチミブは通常スタチン系薬剤と併用され、固定配合剤（バイトリン）として使用されることが多い。 エゼチミブは、治療中の軽度から中等度の血清アミノトランスフェラーゼ上昇の割合が低く、臨床的に明らかな急性肝障害の事例が稀であるとされている。

低密度リポ蛋白コレステロールの高値と動脈硬化の合併症を小児期に発症することが顕著な、稀だが重度の先天代謝異常のホモ接合体家族性高コレステロール血症の治療に、2013年に新たに2剤が利用できるようになった。 ミポマーセン（カイナムロ）は、アポリポ蛋白BをコードするmRNAに結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ロミタピド（ジュクスタピド）は、肝臓と腸におけるアポリポ蛋白B含有リポ蛋白の生成を阻害するミクロソームトリグリセリド輸送蛋白の阻害剤である。 両剤とも家族性高コレステロール血症患者において血清コレステロール値を25〜30％低下させることができるが、両剤とも肝毒性があるため、その使用は制限されている。 ミポメルセン、ロミタピドともに血清アミノトランスフェラーゼの上昇と肝脂肪症を引き起こすため、非アルコール性脂肪肝を誘発または増悪させる可能性がある。

脂質異常症・高コレステロール血症に対する以下の薬剤については、LiverToxで個別に解説しています：

• Monoclonal Antibodies, Anti-PCSK9
• その他

  • Mipomersen