Negli ultimi 30 anni circa, la comunità delle neuroscienze ha fatto passi da gigante nella comprensione della piccola regione del lobo temporale che prende il nome dalla sua particolare forma a mandorla, l’amigdala. Quest’area fornisce ora tra i migliori esempi di come i circuiti neurali controllano comportamenti specifici. In termini di profondità di comprensione delle sue connessioni afferenti ed efferenti, il ruolo dei segnali in entrata nel modulare il comportamento legato alle emozioni, e i risultati funzionali e anatomici dei suoi modelli di proiezione, la comprensione dettagliata dell’amigdala è insuperabile. L’esame di queste funzioni ha permesso grandi progressi nella dissezione del circuito neurale della regolazione delle emozioni. È coinvolta in molti processi, compreso il comportamento appetitivo (come l’affiliazione, il sesso e l’abuso di droghe), ma il suo ruolo come parte integrante del circuito della paura può essere il più completamente descritto. Il lavoro recente in due manoscritti in questo numero di Psichiatria Biologica, aggiungere alla nostra comprensione della portata della funzione amigdale, e in particolare, come lo stress cronico può influenzare l’elaborazione amigdala, e al contrario come amigdala-mediata comportamenti difensivi possono aiutare a proteggere contro lo stress.
L’amigdala è composta da almeno 13 diversi subnuclei, i più chiaramente definiti dei quali sono il nucleo centrale (CeA), quello basale (BA) e quello laterale (LA) (vedi figura). Il CeA regola molti aspetti della risposta alla paura, compresa la regolazione del rilascio di cortisolo attraverso il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, l’aumento della risposta di startle attraverso il mesencefalo e la modulazione del sistema nervoso autonomo attraverso l’ipotalamo laterale. Le lesioni del CeA eliminano le risposte condizionate dalla paura, come lo startle potenziato dalla paura e il congelamento nei roditori. Così il CeA può essere pensato come l’uscita primaria o regione effettrice. Il LA e il BA sono coinvolti nell’apprendimento o nell’elaborazione associativa all’interno dell’amigdala. In particolare, la LA riceve proiezioni da aree uditive e visive, e si pensa che sia un luogo principale per le associazioni tra stimoli condizionati (CS) precedentemente neutri e stimoli incondizionati (US) avversivi, per esempio shock o trauma, con conseguente acquisizione della paura condizionata. Il BA riceve alcune vie dirette di CS e US, ma è anche un’area di destinazione per l’ulteriore elaborazione delle informazioni provenienti dal LA prima di inviare le informazioni CS-US al CeA.
Le proiezioni di input, intra-amigdala e output sono mostrate schematicamente. Vie d’ingresso: queste includono le connessioni con le aree che mediano le vie dello stimolo condizionato (CS) e incondizionato (US), come le aree corticali e talamiche sensoriali, così come le aree che modulano gli effetti dipendenti dallo stress sull’attivazione dell’amigdala (per esempio il nucleo della stria terminalis (BNST) e la corteccia prefrontale prelimbica). Altre aree possono essere coinvolte nell’inibizione dell’attività dell’amigdala e nell’estinzione delle risposte di paura (per esempio corteccia prefrontale infralimbica e ippocampo). Vie intra-amigdala: queste includono le proiezioni dall’amigdala laterale (LA) e da LA e amigdala basolaterale (BA) all’amigdala centrale (CeA). Le regioni LA e BA sono coinvolte negli accoppiamenti associativi CS-US e nelle uscite verso la CeA e altre aree extra-amigdala che controllano l’evitamento e altri comportamenti. Percorsi di uscita: includono proiezioni al tronco encefalico, all’ipotalamo e alle aree corticali che mediano la paura e altre risposte emotive.
Studi hanno anche scoperto che l’amigdala modula la risposta alla paura negli esseri umani. Stimoli paurosi, inclusi volti paurosi, immagini che inducono paura e spunti condizionati dalla paura, sono stati trovati per attivare l’amigdala in diversi studi di imaging cerebrale utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI). In una recente revisione di 55 studi di imaging della neuroanatomia funzionale delle emozioni, 25 studi hanno trovato l’attivazione dell’amigdala a stimoli di paura, mentre 4 studi hanno trovato l’attivazione a stimoli positivi. Per completare il lavoro di imaging, è stato dimostrato che i pazienti con lobectomia temporale con conseguente perdita di amigdala hanno compromesso la paura condizionata startle. Insieme, questi risultati indicano che l’amigdala svolge un ruolo importante nella regolazione della risposta alla paura negli esseri umani e negli animali.
Il disturbo post-traumatico da stress (PTSD) sembra combinare aspetti sia della risposta allo stress grave sia della paura condizionata potenziata o dell’incapacità di estinguere, o inibire, la paura condizionata. In particolare, molti studi di neuroimaging hanno dimostrato che i pazienti con PTSD hanno una maggiore attivazione dell’amigdala rispetto ai controlli. Gli studi PET che utilizzano script e immagini di combattimento, così come gli studi di tomografia a emissione di protoni singoli (SPECT) che confrontano i suoni di combattimento con il rumore bianco, hanno tutti trovato maggiori livelli di attivazione dell’amigdala nei soggetti con PTSD. Allo stesso modo, recenti studi fMRI hanno scoperto che anche la presentazione di parole rilevanti per il trauma aumenta l’attivazione dell’amigdala nelle coorti PTSD. In particolare, questa maggiore risposta alla paura si estende oltre le immagini specifiche del trauma, con i volti paurosi che attivano l’amigdala nei soggetti con PTSD più che nei controlli. Questi e altri dati clinici che esaminano i substrati neurali del PTSD suggeriscono che si tratta di un disturbo di maggiore reattività allo stress combinato con la disregolazione della paura e la sua inibizione.
Molti modelli di PTSD nei roditori combinano lo stress cronico o acuto con il condizionamento della paura. Tuttavia, non c’è ancora un consenso sulla relativa validità e specificità di alcuni dei diversi sistemi di modelli. Una domanda in corso e criticamente importante per il campo è come lo stress, sia acuto che cronico, regola il condizionamento della paura. In particolare, lo stress cronico e i comportamenti legati all’ansia da stress cronico e imprevedibile sono pensati per essere più legati al funzionamento all’interno del nucleo della stria terminalis (BNST) che all’amigdala. Il BNST condivide molti obiettivi di proiezione con i nuclei dell’amigdala, e ha connessioni reciproche con l’amigdala. E ‘fuori dallo scopo di questo commento per rivedere la funzione BNST e proiezioni, ma vedere la recente revisione. Sebbene non sia stato esaminato all’interno degli studi attuali, il ruolo del BNST nei fenotipi legati allo stress è sicuramente un’area di interesse attivo per l’esame futuro.
Il nuovo lavoro di Rosenkranz e colleghi, “Stress cronico e disfunzione neuronale dell’amigdala” affronta direttamente come lo stress cronico può interagire con la funzione dell’amigdala e i comportamenti legati all’amigdala. Essi dimostrano innanzitutto che lo stress cronico aumenta la paura, misurata con il congelamento condizionato – una lettura robusta e facile da quantificare della paura mediata dall’amigdala. Utilizzando l’esame elettrofisiologico della preparazione di una fetta di amigdala acuta, dimostrano poi che questa stessa procedura di stress cronico aumenta l’eccitabilità neurale all’interno dei circuiti LA. Dopo aver dimostrato l’associazione tra l’attività dell’amigdala da stress cronico, esaminano i possibili meccanismi molecolari che possono essere alla base di questo effetto, scoprendo che lo stress cronico riduce una specifica regolazione dipendente dai canali del potassio (K+) del potenziale d’azione. Poiché i canali K+ sono normalmente inibitori e servono a iperpolarizzare la membrana neuronale dopo un potenziale d’azione, una diminuzione dell’inibizione dei canali K+ facilita effettivamente l’eccitabilità della LA. Insieme questi interessanti risultati suggeriscono che lo stress cronico aumenta la risposta emotiva, comprese le risposte di paura e ansia, in parte attraverso gli effetti locali sull’eccitabilità dei neuroni dell’amigdala mediata dalla funzione dei canali K+. Questi effetti locali all’interno dell’amigdala portano probabilmente a un circuito iperattivo legato alla paura e all’ansia e a diminuire la capacità di altre aree coinvolte nell’inibizione della paura, per esempio l’ippocampo e la corteccia prefrontale mediale, di smorzare l’output dell’amigdala.
Un’altra questione di grande importanza è come regioni separate dell’amigdala possano mediare in modo diverso output comportamentali separati legati alla paura. Per esempio, le risposte di paura condizionate pavloviane supportano una serie di comportamenti difensivi, come il congelamento, lo startle potenziato dalla paura, l’aggressività e l’evitamento. L’evitamento attivo, anche se a volte dannoso (in quanto l’evitamento può impedire l’estinzione della paura), può anche essere protettivo. Queste domande sono esaminate nello studio di Lazaro-Munoz e colleghi, “Sidman Instrumental Avoidance dipende inizialmente dai processi pavloviani mediati dall’amigdala laterale e basale”. Essi notano che il LA e il BA sono critici per l’acquisizione dell’apprendimento dell’evitamento strumentale, ma il CeA non lo è. Dopo un certo numero di ripetizioni, le risposte di evitamento attivo ben addestrate diventano LA- e BA-indipendenti, mentre continuano ad essere CeA-indipendenti. Lesioni di CeA abolito congelamento e salvato comportamenti di evitamento. Questo suggerisce che un CeA intatto in realtà vincola i comportamenti di evitamento, possibilmente inducendo risposte pavloviane, come il congelamento, che competono con le prestazioni di evitamento attivo. Insieme, i loro risultati rafforzano le osservazioni precedenti che la paura attiva più risultati comportamentali possibili. Essi propongono che l’evitamento attivo, in particolare, può portare a meno effetti negativi di stress a lungo termine, e quindi in alcuni casi servire come uno stile di coping attivo e produttivo, riducendo al minimo la riesposizione alla paura e agli stimoli che inducono stress, rispetto ai comportamenti difensivi reattivi e passivi, come il congelamento. Anche se è prematuro sapere quanto questo sia parallelo negli esseri umani, ci si chiede se il senso psicologico di essere “congelati” con la paura e l’ansia sia un processo altrettanto passivo e cronico che induce stress come il congelamento fisico nei roditori. Se è così, impegnarsi in approcci di coping alternativi, come l’evitamento attivo e altre strategie di coping attivo, probabilmente attraverso le aree corticali e altre aree che interagiscono con l’amigdala, è probabile che porti a una minore attivazione dello stress e a una migliore funzione psicologica.
In sintesi, ci sono stati decenni di lavoro che hanno esaminato i meccanismi della funzione dell’amigdala e come queste funzioni, insieme alle vie di uscita note, possano mediare il comportamento legato alle emozioni. Quest’area delle neuroscienze è progredita rapidamente e porta con sé una significativa intuizione traslazionale perché l’amigdala dei mammiferi e molte delle sue connessioni sono altamente conservate attraverso le specie. Così, i nuovi studi qui delineati, che combinano circuiti neurali, neurofisiologia, biologia molecolare e comportamento, sono particolarmente interessanti. Siamo in tempi eccitanti, e si spera che la continua dissezione funzionale delle vie rilevanti per l’amigdala, attraverso studi preclinici e clinici, faciliterà il chiarimento sempre più dettagliato di come i circuiti neurali creano e modulano il comportamento. Grazie a questo lavoro, nuove e robuste strategie di prevenzione e trattamento potrebbero essere più vicine per aiutare coloro che soffrono di debilitanti psicopatologie legate alla paura e allo stress.