Nicotina promuove carcinogenesi pancreatica interrompendo segnalazione e trascrizione percorsi per causare dedifferenziazione delle cellule acinari, i ricercatori riferiscono nel numero di novembre di Gastroenterologia.
Un quarto di tutti i decessi per adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) sono associati all’uso del tabacco, e il fumo pesante aumenta il rischio per PDAC 6 volte.
Anche se i fumatori sviluppano PDAC più frequentemente e circa 15 anni prima dei non fumatori, i loro tumori contengono le stesse mutazioni. Quindi, il fumo potrebbe promuovere la carcinogenesi pancreatica da meccanismi oltre la mutagenesi.
Patrick C. Hermann et al. hanno studiato gli effetti della nicotina sulla carcinogenesi nei topi che sono inclini a tumori pancreatici. Ai topi Ela-KRAS e KPC, che esprimono forme oncogene di KRAS nelle cellule pancreatiche, è stata somministrata nicotina fino a 86 settimane per produrre livelli ematici paragonabili a quelli dei fumatori intermedi.
Anche se non ci sono stati cambiamenti significativi nel peso corporeo dei topi che erano vs non erano esposti alla nicotina, i topi a cui è stata somministrata nicotina avevano gravi cambiamenti morfologici nel pancreato. Aree di neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN), metaplasia acinare-duttale e atrofia erano significativamente aumentati nei topi esposti alla nicotina rispetto ai controlli, e le cellule duttali di PanINs avevano una maggiore attività proliferativa.
Gli autori non hanno trovato lesioni neoplastiche nei topi senza mutazioni KRAS esposti alla nicotina, sostenendo il concetto che la nicotina stessa non è cancerogena.
Tuttavia, i livelli dei fattori di trascrizione GATA6 e MIST1 erano down-regolati dopo 86 settimane di esposizione alla nicotina. C’era anche una forte diminuzione dell’espressione dei geni acinari, della granularità acinare e della produzione di enzimi, indicando una perdita di differenziazione acinare.
Gli autori hanno continuato a dimostrare che la nicotina ha represso l’attività del promotore di Gata6 nelle cellule acinari attivando la segnalazione AKT-ERK a MYC.
Hermann et al. concludono che la nicotina sopprime il regolatore del destino acinare GATA6, e successivamente altri fattori di trascrizione come MIST1, con conseguente perdita di cellule acinari pancreatiche e una maggiore plasticità cellulare e attività progenitrice.
Propongono che questa de-differenziazione indotta dalla nicotina del compartimento acinare rende le cellule più suscettibili alla trasformazione oncogena da KRAS oncogeno, o in combinazione con la perdita di attività TP53 (vedi figura).
Hermann et al. affermano che è importante notare che la nicotina può anche aumentare l’attività di KRAS oncogeno, ma solo quando i livelli di GATA6 sono bassi.
È stato riportato che la metformina riduce il rischio di cancro al pancreas e inibisce molti dei meccanismi necessari per gli effetti della nicotina. Hermann et al. hanno anche dimostrato che gli effetti indotti dalla nicotina potrebbero essere compensati dalla metformina. Hanno concluso che promuovendo la differenziazione delle cellule acinari, la metformina contrasta gli effetti delle sostanze nocive ambientali promuovendo l’impegno e la differenziazione acinari.
La nicotina ha contribuito non solo alle prime fasi della carcinogenesi pancreatica, ma anche alla progressione dei tumori in fase avanzata. Ha aumentato l’aggressività dei tumori stabiliti, ha indotto la transizione epitelio-mesenchimale e ha aumentato il numero di cellule tumorali circolanti e la loro diffusione al fegato. La nicotina ha indotto le cellule pancreatiche ad acquisire modelli di espressione genica e caratteristiche funzionali delle cellule staminali del cancro.
In un editoriale, Moorthy P. Ponnusamy e Surinder K. Batra aggiungono che la nicotina altera le funzioni delle cellule tumorali, aumentando la proliferazione e le loro attività angiogeniche. La nicotina e la cotinina, il derivato metabolico della nicotina, possono essere rilevati nel pancreas di animali esposti al fumo di tabacco. Uno studio precedente ha mostrato che la nicotina ha upregolato la mucina MUC4 nelle cellule del cancro pancreatico attivando il recettore nicotinico α-7 (α7nAChR), segnalando attraverso JAK2-STAT3 per promuovere le metastasi.
Hermann et al. affermano che le loro ultime scoperte forniscono una forte motivazione per eliminare l’assunzione di nicotina, in quanto è il principale fattore di rischio per PDAC, e per progettare regimi di trattamento a base di metformina per i pazienti ad alto rischio di PDAC.