Könyvespolc

Áttekintés

A lipidcsökkentők a hiperkoleszterinémia és a diszlipidémiák kezelésére szolgálnak. Ezek a szerek a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak az Egyesült Államokban. Jellemzően hosszú távon és gyakran kombinációban alkalmazzák őket. A lipidcsökkentő gyógyszerek fő hatása a szérum alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszintjének csökkentésében rejlik, amelyről úgy vélik, hogy hajlamosít az érelmeszesedésre és annak szövődményeire, az akut szívinfarktusra, az agyi érrendszeri ischaemiás stroke-ra és a perifériás érbetegségre. E szerek némelyike csökkenti a trigliceridszintet is, mások pedig növelhetik a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszintet, amelyről úgy vélik, hogy védelmet nyújt az érelmeszesedéssel szemben. A diszlipidémia kezelésére szolgáló gyógyszerek öt csoportba sorolhatók: fibrátok, epesavgyanták, hidroxi-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktáz gátlók (összefoglaló néven sztatinok), proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 9-es típusú (PCSK9) gátlók és különféle szerek.

Az epesavgyanták vagy szekesztránsok a legrégebbi és legbiztonságosabb lipidcsökkentő szerek, de kevésbé hatásosak, mint a ma rendelkezésre álló más osztályok, és nem mindig jól tolerálhatók. Az epesav-szekvenzánsok erősen pozitív töltésűek és a negatív töltésű epesavakhoz kötődnek a bélben, gátolják lipidszolubiláló aktivitásukat és így csökkentik a koleszterin felszívódását. Gátolják az epesavak reabszorpcióját is (amelynek felszívódása jellemzően 95%-os), és így az epesavkészlet zsugorodását okozzák, ami fokozott epesavszintézishez vezet, amely a májban a koleszterinszintézissel versenyez; ez szintén hozzájárulhat a koleszterinszint csökkentéséhez. Az Egyesült Államokban három epesav-szekvenstriens áll rendelkezésre: kolestiramin (Questran: 1973), kolestipol (Colestid: 1977) és koleszevelám (Welchol: 2000). Ezeket a szereket a viszketés terápiájában is használják a májbetegség kolesztatikus formáiban felhalmozódó “viszketést okozó anyagok” csökkentésére kifejtett hatásuk miatt. Az epesavgyanták nem szívódnak fel, és nem hozták őket kapcsolatba klinikailag látható májkárosodás eseteivel. Mindazonáltal egyes epesavgyantákról megállapították, hogy enyhe szérumaminotranszferáz-emelkedést okoznak, általában a terápia megkezdését követő első hónapokban, tünetek vagy szérum bilirubin vagy alkalikus foszfatáz emelkedés nélkül. Ezeket a szérumenzim-emelkedéseket leggyakrabban a kolestiramin-terápia után írták le.

A fibrátok fibrinsav-származékok, és a plazmalipidek, különösen a trigliceridszint csökkentésére használják. Hatásmechanizmusuk feltehetően a máj peroxiszóma proliferátor aktivált receptorainak (PPAR) aktiválásán keresztül történik, amelyek a lipidszintézisben és szekrécióban részt vevő enzimek génátírását szabályozzák. Az Egyesült Államokban három fibrát volt elérhető és használatos: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibrát (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) és klofibrát (Abitrate, Atromid-S: visszavonva 2002). Mindháromhoz enyhe vagy mérsékelt szérumaminotranszferáz-emelkedést társítottak a terápia során, amely jellemzően átmeneti, tünetmentes és a kezelés folytatása esetén is megszűnhet. A klofibrátot kivonták a forgalomból mellékhatásai és a kardiovaszkuláris mortalitást csökkentő hosszú távú hatás hiánya miatt. A gemfibrozilt és a fenofibrátot továbbra is széles körben alkalmazzák. A fenofibrátot hozták a legmeggyőzőbben összefüggésbe a klinikailag nyilvánvaló májkárosodás eseteivel, amely súlyos és elhúzódó lehet, és krónikus májbetegséghez és májzsugorodáshoz vezethet.

A hidroxi-metil-glutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktáz gátlók (sztatinok) a leghatásosabb, legjobban tolerált és legszélesebb körben alkalmazott koleszterinszint-csökkentők, és az Egyesült Államokban a leggyakrabban felírt gyógyszerek közé tartoznak. A HMG-CoA reduktáz a májban a koleszterinszintézis sebességkorlátozó lépése, és aktivitásának gátlása az össz- és LDL-koleszterinszint jelentős csökkenését okozza. A sztatinok kisebb hatással vannak a triglicerid- vagy HDL-szintre is. Az Egyesült Államokban hét sztatin áll rendelkezésre: lovasztatin (Mevacor: 1987), pravastatin (Pravachol: 1991), szimvastatin (Zocor: 1991), fluvastatin (Lescol: 1993), atorvastatin (Lipitor: 1996), rosuvastatin (Crestor: 2003) és pitavastatin (Levalo: 2009). Valamennyi sztatint enyhe vagy mérsékelt szérumaminotranszferáz-emelkedéssel hozták összefüggésbe a kezelés során, amely jellemzően átmeneti, tünetmentes és a kezelés folytatása esetén is megszűnhet. Mindegyikhez ritka esetben klinikailag nyilvánvaló akut májkárosodás is társult.

A 9-es típusú fehérjekonvertáz-szubtilizin/kexin (PCSK9) gátlók a hiperkoleszterinémia kezelésére szolgáló új hatóanyagcsoport, amelyet először 2015-ben vezettek be. A PCSK9 egy keringő szerinproteáz, amely csökkenti az LDL-koleszterinreceptor aktivitását a májban. Ennek a receptornak a keringő PCSK9 általi blokkolása az LDL-koleszterin-részecskék felvételének csökkenését okozza, ami a vér LDL-koleszterinszintjének növekedését eredményezi. E fehérje aktivitásának gátlása ezért az össz- és az LDL-koleszterinszint csökkenését kell, hogy okozza. A PCSK9 ellen két humán monoklonális antitestet fejlesztettek ki és hagytak jóvá 2015-ben az Egyesült Államokban: az alirocumabot (Praluent) és az evolocumabot (Repatha). Az ezekkel a monoklonális antitestekkel végzett kezelés bizonyítottan 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkenti az LDL-koleszterinszintet a familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő (homozigóta és heterozigóta) betegeknél, valamint a standard lipidcsökkentő gyógyszerekkel, például a sztatinokkal szemben rezisztens vagy intoleráns betegeknél. Az anti-PCSK9 monoklonális antitesteket általában 2 vagy 4 hetente szubkután adják. Kezdetben alkalmazásuk olyan súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegekre korlátozódott, akiket sztatinokkal nem lehetett kielégítően kontrollálni. A közelmúltban azonban kimutatták, hogy csökkentik a kardiovaszkuláris események gyakoriságát, és alkalmazásuk a jövőben valószínűleg bővülni fog. A monoklonális anti-PCSK9 szerek egyikét sem hozták összefüggésbe klinikailag nyilvánvaló májkárosodással járó epizódokkal.

A hiperkoleszterinémia vagy diszlipidémia kezelésére alkalmazott különféle gyógyszerek közé tartozik a niacin, az omega-3 zsírsavak, az ezetimib, a mipomersen és a lomitapid. A niacin egy vízben oldódó B-vitamin (B3-vitamin, nikotinsav), de amikor diszlipidémia kezelésére használják, akkor vitaminként a minimális szükségletet jóval meghaladó dózisban adják. A niacin a trigliceridszintézis csökkentésével hat, a szabad zsírsavak szintézisének és észteresítésének gátlásán keresztül. A niacin kedvezően befolyásolja a diszlipidémia minden aspektusát, és a HLD-koleszterinszint növelésére rendelkezésre álló leghatásosabb szer. A niacin több generikus formában és különböző sztatinokkal (lovasztatin: Advicor és szimvasztatin: Simcor) kombinálva kapható. A niacin nagy dózisai az akut májkárosodás magas arányával járnak, különösen, ha lassú felszabadulású formában szedik.

Az omega-3 zsírsavak esszenciális, többszörösen telítetlen zsírsavak, amelyeknek számos funkciójuk van a normál anyagcserében és az egészségben. Általában “halolajként” emlegetik, az omega-3 zsírsavak számos formulája kapható vény nélkül kapható táplálékkiegészítőként az általános egészség támogatására. Az omega-3 zsírsavak nagy dózisban képesek csökkenteni a szérum trigliceridszintjét, és számos készítményt fejlesztettek ki vényköteles gyógyszerként a súlyos hipertrigliceridémia kezelésére, beleértve az omega-3 sav etil-észtereket (Lovaza 2004), az icosapent etilt (Vascepa, 2012) és az omega-3 karbonsavakat (Epanova, 2014). Ezeket a szereket esetenként a kezelés során átmeneti és enyhe szérumenzim-emelkedésekkel hozták összefüggésbe, de klinikailag nyilvánvaló májkárosodás eseteivel nem hozták összefüggésbe.

Az etimib (Zetia: 1999) egy lipidcsökkentő szer, amely a koleszterin felszívódásának gátlásával hat, a Neiman Pick C1-like protein 1 néven ismert bélfehérjéhez, a bélben lévő fő koleszterinszállító fehérjéhez való kötődés révén. A koleszterin felszívódásának gátlását általában a máj koleszterinszintézisének növekedése követi, ami HMG-CoA reduktáz gátlókkal blokkolható. Ezen okok miatt az ezetimibet általában sztatinokkal együtt alkalmazzák, és gyakran fix kombinációkban is alkalmazzák (Vytorin). Az ezetimib a terápia során az enyhe és közepes mértékű szérumaminotranszferáz-emelkedések alacsony arányával és a klinikailag nyilvánvaló akut májkárosodás ritka eseteivel hozható összefüggésbe.

2013-ban két új szer vált elérhetővé a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia, egy ritka, de súlyos veleszületett anyagcsere-hiba kezelésére, amelyet az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin magas szintje és az ateroszklerózis szövődményeinek gyermekkori megjelenése jellemez. A mipomersen (Kynamro) egy antisense oligonukleotid, amely az apolipoprotein B-t kódoló mRNS-hez kötődik. A lomitapid (Juxtapid) a mikroszomális triglicerid transzportfehérje gátlója, amely gátolja az apolipoprotein B-t tartalmazó lipoproteinek termelését a májban és a bélben. Mindkét szer képes 25%-30%-kal csökkenteni a szérum koleszterinszintjét familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél; azonban mindkettő májkárosító hatású, ezért alkalmazásuk korlátozott. Mind a mipomersen, mind a lomitapid szérumaminotranszferáz-emelkedést és hepatikus steatózist okozhat, és így nem alkoholos zsírmájat idézhet elő vagy súlyosbíthatja.

Az alábbi, diszlipidémia és hiperkoleszterinémia kezelésére szolgáló gyógyszereket a LiverTox külön-külön tárgyalja:

• Monoklonális antitestek, anti-PCSK9
• Egyéb

  • Mipomersen

.