A nikotin elősegíti a hasnyálmirigy karcinogenezist a jelátviteli és transzkripciós útvonalak megzavarásával, ami az acináris sejtek dedifferenciálódását okozza, írják a kutatók a Gastroenterology novemberi számában.
A hasnyálmirigy ductus adenokarcinóma (PDAC) okozta halálesetek egynegyede összefügg a dohányzással, és az erős dohányzás hatszorosára növeli a PDAC kockázatát.
Bár a dohányosoknál gyakrabban és mintegy 15 évvel korábban alakul ki PDAC, mint a nemdohányzóknál, tumoraik ugyanazokat a mutációkat tartalmazzák. Tehát a dohányzás a mutagenezisen kívüli mechanizmusokkal is elősegítheti a hasnyálmirigy-karcinogenezist.
Patrick C. Hermann és munkatársai a nikotin karcinogenezisre gyakorolt hatását vizsgálták hasnyálmirigy-daganatra hajlamos egerekben. Ela-KRAS és KPC egereknek, amelyek a KRAS onkogén formáit expresszálják a hasnyálmirigy sejtjeiben, 86 héten keresztül nikotint adtak, hogy a vérben a közepes dohányosokéhoz hasonló szintet érjenek el.
Noha a nikotinnak kitett vs. nem kitett egerek testtömegében nem volt jelentős változás, a nikotinnal kezelt egereknél súlyos morfológiai változások voltak a hasnyálmirigyben. A nikotinnak kitett egerekben a kontrollhoz képest szignifikánsan megnövekedett a hasnyálmirigy intraepiteliális neoplázia (PanIN), az acinus-ductalis metaplázia és az atrófia területe, és a PanIN-ek ductalis sejtjei fokozott proliferatív aktivitást mutattak.
A szerzők nem találtak neoplasztikus elváltozásokat a nikotinnak kitett, KRAS-mutációval nem rendelkező egerekben, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a nikotin önmagában nem karcinogén.
A GATA6 és a MIST1 transzkripciós faktorok szintje azonban 86 hetes nikotin-expozíciót követően lecsökkent. Az acináris gének expressziója, az acináris granularitás és az enzimtermelés is erősen csökkent, ami az acináris differenciálódás elvesztésére utal.
A szerzők ezután kimutatták, hogy a nikotin a Gata6 promóter aktivitását az acináris sejtekben az AKT-ERK jelátvitel MYC felé történő aktiválásával elnyomta.
Hermann és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a nikotin elnyomja az acinus sorsát szabályozó GATA6-ot, majd ezt követően más transzkripciós faktorokat, például a MIST1-et, ami a hasnyálmirigy acinus sejtjeinek elvesztéséhez és a sejtek plaszticitásának és progenitor aktivitásának növekedéséhez vezet.
Azt javasolják, hogy az acináris kompartmentnek ez a nikotin által kiváltott de-differenciálódása teszi a sejteket fogékonyabbá az onkogén KRAS általi onkogén transzformációra, vagy a TP53 aktivitás elvesztésével kombinálva (lásd az ábrát).
Hermann et al. szerint fontos megjegyezni, hogy a nikotin szintén növelheti az onkogén KRAS aktivitását, de csak akkor, ha a GATA6 szintje alacsony.
A metformin a jelentések szerint csökkenti a hasnyálmirigyrák kockázatát, és gátolja a nikotin hatásaihoz szükséges számos mechanizmust. Hermann és munkatársai azt is kimutatták, hogy a nikotin által kiváltott hatásokat a metformin ellensúlyozni tudja. Arra a következtetésre jutottak, hogy a metformin az acinális sejtek differenciálódásának elősegítésével ellensúlyozza a környezeti ártalmas anyagok hatását az acinális kötődés és differenciálódás elősegítésével.
A nikotin nemcsak a hasnyálmirigy-karcinogenezis korai szakaszához járult hozzá, hanem a késői stádiumú daganatok progressziójához is. Növelte a kialakult tumorok agresszivitását, indukálta az epiteliális-mesenchymális átmenetet, és növelte a keringő rákos sejtek számát és a májba való disszeminációjukat. A nikotin a hasnyálmirigysejteket a rákos őssejtek génexpressziós mintázatainak és funkcionális jellemzőinek megszerzésére késztette.”
A szerkesztőségi cikkben Moorthy P. Ponnusamy és Surinder K. Batra hozzáteszi, hogy a nikotin megváltoztatja a rákos sejtek funkcióit, növeli a proliferációt és angiogén aktivitásukat. A nikotin és a nikotin metabolikus származéka, a kotinin kimutatható a dohányfüstnek kitett állatok hasnyálmirigyében. Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a nikotin az α-7 nikotinreceptor (α7nAChR) aktiválásával a hasnyálmirigyráksejtekben felszabályozza a mucin MUC4-et, ami a JAK2-STAT3-on keresztül jelez az áttétképződés elősegítése érdekében.
Hermann és munkatársai szerint legújabb eredményeik erős indokot szolgáltatnak a nikotinbevitel megszüntetésére, mivel ez a PDAC fő kockázati tényezője, valamint metformin alapú kezelési sémák kialakítására a PDAC szempontjából magas kockázatú betegek számára.