Viimeisen noin 30 vuoden aikana neurotieteellinen yhteisö on tehnyt valtavia edistysaskeleita ymmärtäessään ohimolohkossa sijaitsevaa pientä aluetta, joka on nimetty sen erikoisen mantelinmuotoisen muodon vuoksi amygdalaksi. Tämä alue on nyt yksi parhaista esimerkeistä siitä, miten hermopiirit ohjaavat tiettyjä käyttäytymismalleja. Sen afferenttien ja efferenttien yhteyksien syvällisessä ymmärtämisessä, saapuvien signaalien roolissa tunteisiin liittyvän käyttäytymisen moduloinnissa ja sen projektiokuvioiden toiminnallisissa ja anatomisissa tuloksissa amygdala-alueen yksityiskohtainen ymmärtäminen on vertaansa vailla. Näiden toimintojen tutkiminen on mahdollistanut suuren edistyksen tunteiden säätelyn hermopiirin purkamisessa. Se on mukana monissa prosesseissa, mukaan lukien appetitiivinen käyttäytyminen (kuten kuuluminen, sukupuoli ja huumeiden väärinkäyttö), mutta sen rooli pelon piirin olennaisena osana voi olla kaikkein täydellisimmin kuvattu . Viimeaikaiset työt kahdessa käsikirjoituksessa tässä Biological Psychiatry -lehden numerossa lisäävät ymmärrystämme amygdalan toiminnan laajuudesta ja erityisesti siitä, miten krooninen stressi voi vaikuttaa amygdalan käsittelyyn ja päinvastoin, miten amygdalan välittämä puolustuskäyttäytyminen voi auttaa suojautumaan stressiltä.
Amygdala koostuu ainakin 13 eri alaytimestä, joista selkeimmin määritellyt ovat keskusydin (CeA), basaalinen (BA) ja lateraalinen (LA) ydin (ks. kuva). CeA säätelee monia pelkoreaktion näkökohtia, kuten kortisolin vapautumisen säätelyä hypotalamuksen paraventrikulaarisen ytimen kautta, säikähdysreaktion lisääntymistä keskiaivojen kautta ja autonomisen hermoston modulointia lateraalisen hypotalamuksen kautta . CeA:n vaurioituminen eliminoi jyrsijöillä pelkoon ehdollistuneet vasteet, kuten pelon voimistaman säikähdyksen ja jäätymisen. CeA:ta voidaan siis pitää ensisijaisena ulostulo- tai efektorialueena. LA ja BA osallistuvat oppimiseen tai assosiatiiviseen prosessointiin amygdalassa. Erityisesti LA vastaanottaa projektioita auditiivisilta ja visuaalisilta alueilta, ja sen ajatellaan olevan pääasiallinen paikka aiemmin neutraalien ehdollistettujen ärsykkeiden (CS) ja vastenmielisten, esim. shokki- tai traumaattisten, ehdollistamattomien ärsykkeiden (US) välisille assosiaatioille, mikä johtaa ehdollistetun pelon omaksumiseen. BA vastaanottaa joitain suoria CS- ja US-reittejä, mutta se on myös kohdealue LA: lta tulevan tiedon jatkokäsittelylle ennen CS-US-informaation lähettämistä CeA: lle.
Sisäänmeno, amygdalan sisäiset ja ulostuloprojektiot on esitetty kaaviomaisesti. Tuloreitit: Näihin kuuluvat yhteydet alueisiin, jotka välittävät ehdollistettuja (CS) ja ehdollistamattomia ärsykereittejä (US), kuten sensorisia kortikaalisia ja talamuksen alueita, sekä alueita, jotka moduloivat stressistä riippuvaisia vaikutuksia amygdala-aktivaatioon (esim. stria terminaliksen vuodeydin (BNST) ja prelimbinen prefrontaalinen aivokuori). Muut alueet voivat osallistua amygdala-aktiivisuuden estämiseen ja pelkoreaktioiden sammumiseen (esim. infralimbinen prefrontaalinen aivokuori ja hippokampus). Amygdalan sisäiset radat: näihin kuuluvat projektiot lateraalisesta amygdalasta (LA) sekä LA:sta ja basolateraalisesta amygdalasta (BA) keskusamygdalaan (CeA). LA:n ja BA:n alueet osallistuvat assosiatiivisiin CS-US-pareihin sekä ulostuloihin CeA:han ja muille amygdalan ulkopuolisille alueille, jotka kontrolloivat välttämistä ja muuta käyttäytymistä. Lähtöreitit: sisältävät projektioita aivorungon, hypotalamuksen ja aivokuoren alueille, jotka välittävät pelkoa ja muita emotionaalisia vasteita.
Tutkimuksissa on myös havaittu, että amygdala moduloi pelkoreaktiota ihmisillä. Pelottavien ärsykkeiden, mukaan lukien pelottavat kasvot, pelkoa aiheuttavat kuvat ja pelkoon ehdollistetut vihjeet, on havaittu aktivoivan amygdalan useissa aivojen kuvantamistutkimuksissa, joissa käytettiin positroniemissiotomografiaa (PET) ja toiminnallista magneettikuvausta (fMRI) . Äskettäisessä katsauksessa, jossa tarkasteltiin 55:tä kuvantamistutkimusta tunteiden funktionaalisesta neuroanatomiasta, 25 tutkimuksessa havaittiin amygdalan aktivoituvan pelottaville ärsykkeille, kun taas 4 tutkimuksessa havaittiin aktivoitumista positiivisille ärsykkeille . Kuvantamistyön täydentämiseksi on osoitettu, että ohimolohkoleikkauspotilailla, joilla amygdala on menetetty, on heikentynyt pelkoon perustuva säikähdys . Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että amygdalalla on laaja rooli pelkoreaktion säätelyssä sekä ihmisillä että eläimillä.
Posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD) näyttää yhdistävän sekä vakavan stressireagoinnin että joko tehostetun ehdollistetun pelon tai kyvyttömyyden sammuttaa tai estää ehdollistettua pelkoa. Erityisesti monet neurokuvantamistutkimukset ovat osoittaneet, että PTSD-potilailla on suurempi amygdala-aktivaatio verrattuna kontrolleihin . PET-tutkimuksissa, joissa on käytetty taistelukäsikirjoituksia ja -kuvia, sekä yksittäisissä protoniemissiotomografiatutkimuksissa (SPECT), joissa on verrattu taisteluääniä valkoiseen kohinaan, on havaittu suurempaa amygdala-aktivaatiota PTSD:tä sairastavilla henkilöillä. Vastaavasti viimeaikaisissa fMRI-tutkimuksissa on havaittu, että jopa trauman kannalta merkityksellisten sanojen esittäminen lisää amygdalan aktivaatiota PTSD-kohorteissa . Huomionarvoista on, että tämä lisääntynyt pelkoreaktio ulottuu traumakohtaisia mielikuvia laajemmalle, sillä pelokkaat kasvot aktivoivat amygdala-akselia PTSD:tä sairastavilla henkilöillä enemmän kuin kontrolleilla . Nämä ja muut kliiniset tiedot, joissa tutkitaan PTSD:n neuraalisia substraatteja, viittaavat siihen, että se on häiriö, jossa on lisääntynyt stressireaktiokyky yhdistettynä pelon ja sen estämisen säätelyhäiriöön.
Monissa PTSD:n jyrsijämalleissa yhdistetään joko krooninen tai akuutti stressi ja pelon ehdollistaminen . Joidenkin eri mallijärjestelmien suhteellisesta pätevyydestä ja spesifisyydestä ei kuitenkaan ole vielä päästy yksimielisyyteen. Jatkuva ja kriittisen tärkeä kysymys alalle on, miten stressi, sekä akuutti että krooninen, säätelee pelon ehdollistamista. Erityisesti kroonisen stressin ja kroonisesta, ennalta arvaamattomasta stressistä johtuvan ahdistukseen liittyvän käyttäytymisen uskotaan liittyvän enemmän stria terminaliksen (BNST) kuin amygdalan vuodeytimen toimintaan . BNST jakaa monia projektiokohteita amygdalan ytimien kanssa, ja sillä on vastavuoroisia yhteyksiä amygdalan kanssa. BNST:n toiminnan ja projisointien tarkastelu ei kuulu tämän kommentin piiriin, mutta katso viimeaikainen katsaus . Vaikka BNST:n roolia stressiin liittyvissä fenotyypeissä ei ole tutkittu nykyisissä tutkimuksissa, se on varmasti aktiivisen kiinnostuksen kohteena tulevan tarkastelun kannalta.
Rosenkranzin ja kollegoiden uusi työ ”Krooninen stressi ja amygdalan hermosolujen toimintahäiriö” käsittelee suoraan sitä, miten krooninen stressi voi olla vuorovaikutuksessa amygdalan toiminnan ja amygdalaan liittyvän käyttäytymisen kanssa. He osoittavat ensin, että krooninen stressi lisää pelkoa, jota mitataan ehdollistetulla jäädyttämisellä – vankka ja helposti kvantifioitavissa oleva amygdala-välitteisen pelon mittari. Käyttämällä akuutin amygdala-viipalevalmisteen elektrofysiologista tutkimusta he osoittavat sitten, että sama krooninen stressimenettely lisää neuraalista herätettävyyttä LA-piireissä. Kun he ovat osoittaneet kroonisen stressin amygdala-aktiivisuuden välisen yhteyden, he tutkivat mahdollisia molekyylimekanismeja, jotka voivat olla tämän vaikutuksen taustalla, ja havaitsivat, että krooninen stressi vähentää toimintapotentiaalien laukaisun tiettyä kalium (K+) -kanavasta riippuvaista säätelyä. Koska K+-kanavat ovat normaalisti inhiboivia ja toimivat hermokalvon hyperpolarisoimiseksi toimintapotentiaalin jälkeen, K+-kanavien eston väheneminen helpottaa tehokkaasti LA:n herätettävyyttä. Yhdessä nämä mielenkiintoiset havainnot viittaavat siihen, että krooninen stressi lisää emotionaalista reagointia, mukaan lukien pelko- ja ahdistusreaktiot, osittain K+-kanavien toiminnan välittämien paikallisten vaikutusten kautta amygdala-neuronien herätettävyyteen. Nämä paikalliset vaikutukset amygdalan sisällä johtavat todennäköisesti yliaktiiviseen pelkoon ja ahdistukseen liittyvään piiriin ja vähentävät muiden pelon estoon osallistuvien alueiden, kuten hippokampuksen ja mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren, kykyä vaimentaa amygdalan ulostuloa.
Toinen erittäin tärkeä kysymys on, miten erilliset amygdala-alueet voivat eri tavoin välittää erillisiä pelkoon liittyviä käyttäytymisulostuloja. Esimerkiksi Pavlovian ehdollistetut pelkovasteet tukevat erilaisia puolustuskäyttäytymisiä, kuten jäätymistä, pelon voimistamaa säikähdystä, aggressiota ja välttelyä. Vaikka aktiivinen välttely on joskus haitallista (koska välttely voi estää pelon sammumisen), se voi olla myös suojaavaa. Näitä kysymyksiä tarkastellaan Lazaro-Munozin ja kollegoiden tutkimuksessa ”Sidman Instrumental Avoidance Initially Depends on Lateral and Basal Amygdala-Mediated Pavlovian Processes”. He toteavat, että LA ja BA ovat kriittisiä instrumentaalisen välttämisen oppimisen omaksumiselle, mutta CeA ei ole. Useiden toistojen jälkeen hyvin koulutetut aktiiviset välttämisvasteet tulevat LA- ja BA-riippumattomiksi, mutta ovat edelleen CeA-riippumattomia. CeA:n vaurioituminen poisti jäätymisen ja pelasti välttämiskäyttäytymisen. Tämä viittaa siihen, että ehjä CeA itse asiassa rajoittaa välttämiskäyttäytymistä, mahdollisesti indusoimalla Pavlovin vastauksia, kuten jäätymistä, jotka kilpailevat aktiivisen välttämisen suorittamisen kanssa. Yhdessä heidän havaintonsa vahvistavat aiempia havaintoja siitä, että pelko aktivoi useita mahdollisia käyttäytymistuloksia. He ehdottavat, että erityisesti aktiivinen välttäminen voi johtaa vähemmän pitkäaikaisiin negatiivisiin stressivaikutuksiin ja siten joissakin tapauksissa toimia aktiivisena ja tuottavana selviytymistapana minimoimalla uudelleen altistumisen pelkoa ja stressiä aiheuttaville ärsykkeille verrattuna reaktiivisiin ja passiivisiin puolustuskäyttäytymisiin, kuten jäätymiseen. Vaikka on ennenaikaista tietää, kuinka samansuuntaista tämä on ihmisillä, voidaan kuitenkin pohtia, onko psykologinen tunne pelon ja ahdistuksen ”jäädyttämisestä” samalla tavalla passiivinen ja krooninen stressiä aiheuttava prosessi kuin fyysinen jäädyttäminen on jyrsijöillä. Jos näin on, vaihtoehtoisten selviytymiskeinojen, kuten aktiivisen välttämisen ja muiden aktiivisten selviytymisstrategioiden, käyttöönotto todennäköisesti kortikaalisten ja muiden amygdalan kanssa vuorovaikutuksessa olevien alueiden kautta johtaa todennäköisesti stressin aktivoitumisen vähenemiseen ja parempaan psykologiseen toimintaan.
Yhteenvetona voidaan todeta, että nyt on tehty vuosikymmeniä työtä, jossa on tutkittu amygdalan toimintamekanismeja ja sitä, miten nämä toiminnot yhdessä tunnettujen ulostuloväylien kanssa voivat välittää tunteisiin liittyvää käytöstä. Tämä neurotieteen alue on edennyt nopeasti, ja se tuo mukanaan merkittäviä translaatiokäsityksiä, koska nisäkkäiden amygdala ja monet sen yhteydet ovat erittäin konservoituneita eri lajeissa. Näin ollen tässä esitetyt uudet tutkimukset, joissa yhdistyvät hermopiirit, neurofysiologia, molekyylibiologia ja käyttäytyminen, ovat erityisen kiehtovia. Elämme jännittäviä aikoja, ja on toivottavaa, että amygdalan kannalta merkityksellisten reittien jatkuva toiminnallinen analysointi prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa helpottaa yhä yksityiskohtaisempaa selvitystä siitä, miten hermopiirit luovat ja muokkaavat käyttäytymistä. Tällaisen työn avulla uudet ja vankat ennaltaehkäisy- ja hoitostrategiat voivat olla lähempänä niitä, joilla on heikentävä pelkoon ja stressiin liittyvä psykopatologia.