KATSAUS
Lipidejä alentavia aineita käytetään hyperkolesterolemian ja dyslipidemioiden hoitoon. Nämä aineet kuuluvat Yhdysvalloissa yleisimmin käytettyihin lääkkeisiin. Niitä käytetään tyypillisesti pitkäaikaisesti ja usein yhdistelmänä. Lipidejä alentavien lääkkeiden tärkeimmät vaikutukset ovat seerumin matalan tiheyden lipoproteiinipitoisuuksien (LDL) alentaminen, joiden uskotaan altistavan ateroskleroosille ja sen komplikaatioille, akuutille sydäninfarktille, aivoverenkierron iskeemiselle aivohalvaukselle ja perifeeriselle verisuonitaudille. Jotkin näistä aineista alentavat myös triglyseridipitoisuuksia ja toiset saattavat nostaa suuren tiheyden lipoproteiinien (HDL) kolesterolipitoisuuksia, joiden uskotaan suojaavan ateroskleroosilta. Dyslipidemialääkkeet voidaan ryhmitellä viiteen luokkaan: fibraatit, sappihappohartsit, HMG-CoA:n (hydroksimetyyliglutaryyli-koentsyymi A) -reduktaasin estäjät (tunnetaan yhteisnimellä statiinit), PCSK9:n (proproteiinikonvertaasi-subtilisiini-keksiini-tyypin 9:n) estäjät ja sekalaiset aineet.
Sappihappohartsit eli sekvestrantit ovat vanhimpia ja turvallisimpia lipidejä alentavia aineita, mutta ne eivät ole yhtä tehokkaita kuin muut nykyisin saatavilla olevat luokat, eivätkä ne ole aina hyvin siedettyjä. Sappihapposekvestrantit ovat erittäin positiivisesti varautuneita ja sitoutuvat negatiivisesti varautuneisiin sappihappoihin suolistossa estäen niiden lipidiliukoisuustoimintaa ja vähentäen siten kolesterolin imeytymistä. Ne estävät myös sappihappojen takaisinimeytymistä (imeytyminen on tyypillisesti 95 %) ja aiheuttavat siten sappihappoaltaan supistumista, mikä johtaa sappihapposynteesin lisääntymiseen, joka kilpailee kolesterolisynteesin kanssa maksassa; tämä voi myös osaltaan alentaa kolesterolia. Yhdysvalloissa on saatavilla kolme sappihapposekvestranttia: kolestyramiini (Questran: 1973), kolestipoli (Colestid: 1977) ja kolesevelaami (Welchol: 2000). Näitä aineita käytetään myös kutinan hoitoon, koska ne vähentävät kolestaattisen maksasairauden kolestaattisissa muodoissa kertyviä ”kutinaa aiheuttavia aineita”. Sappihappohartsit eivät imeydy, eikä niitä ole yhdistetty kliinisesti ilmeisiin maksavaurioihin. Joidenkin sappihappohartsien on kuitenkin havaittu aiheuttavan lieviä seerumin aminotransferaasien kohoamisia, yleensä ensimmäisten kuukausien aikana hoidon aloittamisesta ja ilman oireita tai seerumin bilirubiinin tai alkalisen fosfataasin kohoamisia. Näitä seerumin entsyymien kohoamisia on kuvattu useimmiten kolestyramiinihoidon jälkeen.
Fibraatit ovat fibriinihappojohdannaisia aineita, ja niitä käytetään alentamaan plasman lipidi- ja erityisesti triglyseridipitoisuuksia. Niiden vaikutusmekanismin uskotaan perustuvan maksan peroksisomeja aktivoivien peroksisomeja aktivoivien reseptorien (PPAR) aktivoitumiseen, jotka säätelevät lipidisynteesiin ja -eritykseen osallistuvien entsyymien geenien transkriptiota. Yhdysvalloissa on ollut saatavilla ja käytössä kolme fibraattia: gemfibrotsiili (Lopid: 1981), fenofibraatti (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) ja klofibraatti (Abitrate, Atromid-S: peruutettu 2002). Kaikkiin kolmeen on liittynyt hoidon aikana lieviä tai kohtalaisia seerumin aminotransferaasien kohoamisia, jotka ovat tyypillisesti ohimeneviä, oireettomia ja saattavat hävitä jopa hoidon jatkuessa. Klofibraatin käyttö on lopetettu sen haittavaikutusten vuoksi ja koska sillä ei ole ollut pitkäaikaisia vaikutuksia sydän- ja verisuonikuolleisuuden vähentämisessä. Gemfibrotsiili ja fenofibraatti ovat edelleen laajassa käytössä. Fenofibraatti on vakuuttavimmin yhdistetty kliinisesti ilmeisiin maksavaurioihin, jotka voivat olla vakavia ja pitkittyneitä ja johtaa krooniseen maksasairauteen ja kirroosiin.
Hydroksimetyyliglutaryyli-koentsyymi A:n (HMG-CoA:n) reduktaasin estäjät (statiinit) ovat tehokkaimpia, parhaiten siedettyjä ja laajimmin käytettyjä kolesterolia alentavia lääkkeitä, ja ne ovat yleisimmin määrätyimpiä lääkkeitä Yhdysvalloissa. HMG-CoA-reduktaasi on maksan kolesterolisynteesin nopeutta rajoittava vaihe, ja sen toiminnan estäminen johtaa kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksien merkittävään alenemiseen. Statiineilla on myös vähäisiä vaikutuksia triglyseridi- tai HDL-tasoihin. Yhdysvalloissa on saatavilla seitsemän statiinia: lovastatiini (Mevacor: 1987), pravastatiini (Pravachol: 1991), simvastatiini (Zocor: 1991), fluvastatiini (Lescol: 1993), atorvastatiini (Lipitor: 1996), rosuvastatiini (Crestor: 2003) ja pitavastatiini (Levalo: 2009). Kaikkiin statiineihin on liittynyt hoidon aikana lieviä tai kohtalaisia seerumin aminotransferaasien kohoamisia, jotka ovat tyypillisesti ohimeneviä, oireettomia ja saattavat hävitä myös hoidon jatkuessa. Kaikkiin on liittynyt myös harvinaisia kliinisesti ilmeisiä akuutteja maksavaurioita.
Proteiinikonvertaasin subtilisiini/keksiinityypin 9 (PCSK9) estäjät ovat uusi hyperkolesterolemian hoitoon tarkoitettu lääkeryhmä, joka otettiin käyttöön vuonna 2015. PCSK9 on kiertävä seriiniproteaasi, joka vähentää LDL-kolesterolireseptorin aktiivisuutta maksassa. Tämän reseptorin estäminen verenkierrossa olevalla PCSK9:llä aiheuttaa LDL-kolesterolihiukkasten imeytymisen vähenemisen, jolloin veren LDL-kolesterolipitoisuus kasvaa. Tämän proteiinin aktiivisuuden estämisen pitäisi siis aiheuttaa kokonais- ja LDL-kolesterolin vähenemistä. PCSK9:lle kehitettiin kaksi ihmisen monoklonaalista vasta-ainetta, jotka hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa vuonna 2015: alirokumabi (Praluent) ja evolokumabi (Repatha). Hoidon näillä monoklonaalisilla vasta-aineilla on osoitettu alentavan LDL-kolesterolia vähintään 50 prosenttia potilailla, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia (homotsygootit ja heterotsygootit), sekä potilailla, jotka ovat resistenttejä tai sietämättömiä tavanomaisille lipidejä alentaville lääkkeille, kuten statiineille. PCSK9-monoklonaalisia vasta-aineita annetaan yleensä ihon alle 2 tai 4 viikon välein. Aluksi niiden käyttö rajoittui potilaisiin, joilla oli vaikea hyperkolesterolemia, jota ei voitu tyydyttävästi hallita statiineilla. Viime aikoina niiden on kuitenkin osoitettu vähentävän sydän- ja verisuonitapahtumien esiintymistiheyttä, ja niiden käyttö todennäköisesti laajenee tulevaisuudessa. Kumpaakaan monoklonaalista PCSK9-vasta-ainetta ei ole yhdistetty kliinisesti ilmeisiin maksavaurioepisodeihin.
Hyperkolesterolemian tai dyslipidemian hoitoon käytettäviä sekalaisia lääkkeitä ovat muun muassa niasiini, omega-3-rasvahapot, ezetimibi, mipomerseni ja lomitapidi. Niasiini on vesiliukoinen B-vitamiini (B3-vitamiini, nikotiinihappo), mutta kun sitä käytetään dyslipidemian hoitoon, sitä annetaan annoksina, jotka ylittävät reilusti vitamiinin vähimmäisvaatimukset. Niasiini vaikuttaa vähentämällä trigylseridien synteesiä estämällä vapaiden rasvahappojen synteesiä ja esteröitymistä. Niasiini vaikuttaa suotuisasti kaikkiin dyslipidemian osa-alueisiin, ja se on tehokkain saatavilla oleva aine HLD-kolesterolipitoisuuksien nostamiseksi. Niasiinia on saatavana useissa geneerisissä muodoissa ja yhdistelmänä eri statiinien kanssa (lovastatiini: Advicor ja simvastatiini: Simcor). Suuriin niasiiniannoksiin liittyy suuri määrä akuutteja maksavaurioita erityisesti, jos niitä käytetään hitaasti vapautuvina muotoina.
Omega-3-rasvahapot ovat välttämättömiä monityydyttymättömiä rasvahappoja, joilla on useita tehtäviä normaalissa aineenvaihdunnassa ja terveydessä. Yleisesti ”kalaöljyksi” kutsuttuja omega-3-rasvahappoja sisältäviä valmisteita on saatavana reseptivapaasti ravintolisinä yleisen terveyden tukemiseksi. Suuret annokset omega-3-rasvahappoja voivat alentaa seerumin triglyseridipitoisuuksia, ja useita formulaatioita on kehitetty reseptilääkkeiksi vaikean hypertriglyseridemian hoitoon, mukaan lukien omega-3-happoetyyliesterit (Lovaza 2004), ikosapenttietyyli (Vascepa, 2012) ja omega-3-karboksyylihapot (Epanova, 2014). Näihin aineisiin on toisinaan liittynyt hoidon aikana ohimeneviä ja lieviä seerumin entsyymien kohoamisia, mutta niitä ei ole yhdistetty kliinisesti ilmeisiin maksavauriotapauksiin.
Esetimibi (Zetia: 1999) on lipidejä alentava aine, joka vaikuttaa estämällä kolesterolin imeytymistä sitoutumalla suoliston proteiiniin, joka tunnetaan nimellä Neiman Pickin C1-tapainen proteiini 1, joka on tärkein kolesterolin kuljetusproteiini suolistossa. Kolesterolin imeytymisen estämistä seuraa yleensä maksan kolesterolisynteesin lisääntyminen, joka voidaan estää HMG-CoA-reduktaasin estäjillä. Näistä syistä ezetimibiä käytetään yleensä yhdessä statiinien kanssa, ja sitä käytetään usein kiinteinä yhdistelminä (Vytorin). Etsetimibiin on liittynyt vähäisiä lieviä tai kohtalaisia seerumin aminotransferaasien kohoamisia hoidon aikana ja harvinaisia kliinisesti ilmeisiä akuutteja maksavaurioita.
Kaksi uutta ainetta tuli vuonna 2013 saataville homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian, harvinaisen mutta vakavan synnynnäisen aineenvaihduntavirheen, jolle on ominaista korkea matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolipitoisuus ja lapsuusiässä puhkeava ateroskleroosin komplikaatioiden ilmaantuvuus, hoitoon. Mipomersen (Kynamro) on antisense-oligonukleotidi, joka sitoutuu mRNA:han, joka koodaa apolipoproteiini B:tä. Lomitapidi (Juxtapid) on mikrosomaalisen triglyseridinkuljetusproteiinin estäjä, joka estää apolipoproteiini B:tä sisältävien lipoproteiinien tuotannon maksassa ja suolistossa. Molemmat aineet voivat alentaa seerumin kolesterolipitoisuutta 25-30 prosenttia potilailla, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia; molemmat aineet ovat kuitenkin hepatotoksisia, ja niiden käyttöä on rajoitettu. Sekä mipomerseeni että lomitapidi voivat aiheuttaa seerumin aminotransferaasien kohoamista ja maksan steatoosia, joten ne voivat aiheuttaa tai pahentaa ei-alkoholista rasvamaksaa.
Seuraavia dyslipidemian ja hyperkolesterolemian lääkkeitä käsitellään yksitellen LiverToxissa:
-
Monoklonaaliset vasta-aineet, Anti-PCSK9
-
Muut
-
Mipomersen
-
.