Número de octubre de 2020
Probióticos y salud inmunológica
Por Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, P. 30
¿Nos estamos adelantando a la ciencia?
La investigación sobre el papel de la microbiota intestinal en la salud humana es un área de la ciencia que evoluciona rápidamente. El tracto gastrointestinal es la mayor interfaz entre nosotros y nuestro entorno externo, y la mayoría de nuestras células inmunitarias residen en la pared de nuestro intestino grueso. Naturalmente, esto plantea preguntas sobre el papel de los probióticos en la función del sistema inmunitario.
Los probióticos -microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud de su huésped- han demostrado mejorar aspectos de la salud intestinal, por lo que parece una suposición lógica que los probióticos puedan mejorar nuestra salud inmunitaria. De hecho, no faltan las afirmaciones que afirman que los probióticos favorecen la salud inmunitaria, pero ¿están esas afirmaciones respaldadas por la ciencia?
Microbiota intestinal e inmunidad
La microbiota intestinal humana -la población de unos 100 billones de microorganismos que viven en nuestros intestinos- nos proporciona ciertos beneficios que nuestro cuerpo no tiene por sí mismo, como la resistencia a las infecciones y la maduración de nuestro sistema inmunitario.1 Se sabe que la microbiota intestinal y el sistema inmunitario humano tienen una relación bidireccional: Nuestra microbiota intestinal desarrolla y regula nuestro complejo sistema inmunitario y, a cambio, nuestro sistema inmunitario mantiene la relación simbiótica entre nosotros y nuestra comunidad microbiana.1-3
Para mantener esta relación y lograr el equilibrio entre la tolerancia inmunitaria y la estimulación inmunitaria (inflamación) que es clave para un sistema inmunitario sano y que funcione correctamente, nuestros microbios intestinales y nuestras células inmunitarias deben ser capaces de «hablar» entre sí. Esta comunicación cruzada se ve afectada por la salud de nuestra barrera intestinal, a veces denominada «cortafuegos de la mucosa».1,2
Integridad de la barrera intestinal
El sistema inmunitario construye y mantiene la barrera intestinal, que consiste en una combinación de moco, células epiteliales intestinales, inmunoglobulina A (IgA), péptidos antimicrobianos y otras células inmunitarias. Además de facilitar la comunicación entre nuestro sistema inmunitario y la microbiota, esta barrera ayuda a proteger la microbiota intestinal manteniéndola contenida en los intestinos.2
La capa de moco protege el epitelio de las enzimas digestivas y bloquea el paso de las bacterias -ayudando a prevenir enfermedades infecciosas e inflamatorias- al tiempo que permite el paso de nutrientes y fluidos. El moco está formado principalmente por glicoproteínas conocidas como mucinas, que son secretadas por las células epiteliales.1,4
Juntos, el moco y las capas epiteliales actúan como una barrera física entre los microbios del intestino y la lámina propia, una fina capa de tejido conectivo que alberga varias células inmunitarias.1,2,5 La lámina propia, rica en células, incluye linfocitos -tanto células T como células B secretoras de IgA-, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y diversos glóbulos blancos, todos los cuales desempeñan un papel en la función inmunitaria.6,7
Respuesta a los patógenos
Nuestros microbios intestinales apoyan la salud inmunitaria interactuando directamente con los microbios patógenos -creando un entorno inhóspito para ellos por diversos medios- o estimulando a nuestro sistema inmunitario para que haga el trabajo.1,2 A su vez, un sistema inmunitario sano protege la microbiota intestinal atacando a los microbios patógenos y suprimiendo al mismo tiempo las respuestas inflamatorias a las sustancias extrañas no patógenas que ingerimos, incluidos los alimentos.
Esto es importante porque las respuestas inmunitarias inadecuadas a las bacterias no patógenas o a los componentes de la dieta contribuyen a varias enfermedades intestinales y autoinmunes, como la enfermedad celíaca, el síndrome del intestino irritable, la enfermedad inflamatoria intestinal y las alergias alimentarias.1,2,4 Las células inmunitarias responsables principalmente de suprimir las respuestas inmunitarias inapropiadas son las células T reguladoras (Treg), que se generan tanto en la glándula del timo como en el tracto gastrointestinal.2
Ácidos grasos de cadena corta
Una vía para la producción de Treg es la de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que son subproductos de la fermentación microbiana de los hidratos de carbono. Los principales AGCC son el acetato, el butirato y el propionato.
Los AGCC reducen el pH del intestino, lo que ayuda a inhibir el crecimiento de ciertos microbios patógenos.8 Aunque se sabe desde hace tiempo que los AGCC ayudan a regular la inmunidad, hay pruebas más recientes de que pueden inducir la secreción de citoquinas y la generación de células Treg en el intestino.2,9 Por ejemplo, el butirato puede disminuir directamente la secreción de las citoquinas proinflamatorias interleucina 6 y 12 (IL-6 e IL-12) y aumentar la secreción de la citoquina antiinflamatoria (inmunorreguladora) interleucina 10 (IL-10) por parte de las células dendríticas. Además, tanto el butirato como el propionato pueden incitar a las células dendríticas a promover las células Treg.4
La capacidad de los microbios intestinales para influir indirectamente en las células dendríticas es importante porque las células dendríticas también actúan como mensajeros entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, ya sea por contacto directo con las células inmunitarias o por la liberación de citoquinas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias.4
La inmunidad innata es nuestro sistema de defensa de primera línea, que responde rápidamente a la presencia de microbios patógenos y nos protege de las infecciones. Esta primera línea, que incluye neutrófilos, monocitos, macrófagos y células asesinas naturales (NK), no es específica a la hora de reconocer y atacar a los patógenos. La inmunidad adaptativa, por otro lado, se desarrolla más lentamente pero se dirige a patógenos específicos con mayor eficacia y tiene una memoria protectora duradera, lo que permite una mejor respuesta cuando los patógenos se vuelven a encontrar.
Las células de los linfocitos B y T son los principales actores del sistema inmunitario adaptativo. Los linfocitos B secretan anticuerpos, y los linfocitos T tienen diferentes funciones a través de sus subtipos: Células T auxiliares (células Th o CD4+) y células T citotóxicas (CD8+).
Los probióticos y la inmunidad
Así que esto es lo que nuestros microbios endógenos -o nativos- del intestino pueden hacer por nuestro sistema inmunitario. Pero, ¿qué ocurre con las bacterias probióticas y otros microbios que las personas ingieren a través de suplementos, alimentos y bebidas?
De forma similar a los microbios intestinales endógenos, se ha demostrado que los probióticos tienen propiedades inmunomoduladoras a través de vías directas e indirectas. A través de las vías directas, los probióticos pueden aumentar la actividad de los macrófagos y las células NK o modular la secreción de inmunoglobulinas y citoquinas. A través de las vías indirectas, los probióticos pueden mejorar la barrera epitelial del intestino, alterar la secreción de moco y competir con éxito con las bacterias patógenas y excluirlas.1
Mecanismos directos
Al igual que los microbios endógenos del intestino, los diferentes probióticos pueden clasificarse como proinflamatorios o antiinflamatorios, según su capacidad para estimular o regular las células inmunes y no inmunes.10 En el mejor de los casos, el sistema inmunitario se estimula cuando necesita luchar contra los agentes patógenos, y se regula cuando no existe una amenaza real.
Las especies probióticas proinflamatorias inducen la inmunidad de las células IL-12 y NK y tienen la capacidad de actuar contra las infecciones y las células cancerosas, así como contra las alergias.7,11,12 Los probióticos antiinflamatorios pueden inducir la producción de IL-10 y Treg,11 lo que puede disminuir el riesgo de alergia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades autoinmunes y otras respuestas inflamatorias.12 Al modular la respuesta inmunitaria e inducir el desarrollo de células Treg, los probióticos pueden ayudar a preservar la homeostasis intestinal.10
Por ejemplo, el consumo de una cepa de Bifidobacteria infantis por parte de voluntarios humanos sanos dio lugar a un aumento de la proporción de células Treg en la sangre. El consumo de B infantis por parte de pacientes con psoriasis, individuos con síndrome de fatiga crónica y aquellos con colitis ulcerosa experimentó una reducción de los niveles de biomarcadores proinflamatorios en suero, como la proteína C reactiva, lo que posiblemente estuvo mediado por el aumento del número de células Treg.4
Ciertos probióticos, entre los que se incluyen varias especies de Lactobacillus y Bifidobacterium, pueden influir en las células T NK, un grupo de células que comparten características tanto de las células T como de las NK y que desempeñan un papel en varios aspectos de la inmunidad. Sin embargo, las consecuencias de esto en los seres humanos no están claras.4,12 Estos probióticos también pueden estimular la producción de IgA, IL-10, factor de crecimiento transformante beta e IL-6 en las células epiteliales, la mucosa y/o la lámina propia.12
Mecanismos indirectos
Las uniones estrechas entre las células epiteliales son un factor clave en la integridad de la barrera intestinal. Cuando las proteínas que componen las uniones estrechas se desregulan, la barrera intestinal se ve comprometida y puede desarrollarse un intestino permeable.1,13 Varios nutrientes pueden regular las proteínas de las uniones estrechas, y algunos probióticos pueden tener una capacidad similar.1 Por ejemplo, la investigación ha demostrado que varias cepas probióticas específicas, incluyendo E coli Nissle 1917, B infantis de un cóctel VSL#3, y varias cepas de Lactobacillus fueron capaces de alterar positivamente la regulación de las proteínas de las uniones estrechas. La mayoría de los estudios se llevaron a cabo en animales o en entornos de laboratorio, pero el Lactobacillus plantarium ha mostrado efectos positivos cuando se ha probado en sujetos humanos.1,6
Se ha demostrado que las cepas bacterianas probióticas específicas, incluidas algunas de la familia Lactobacillus, regulan la expresión de la mucina y, por lo tanto, regulan indirectamente el sistema inmunitario apoyando una capa de moco saludable. La mayoría de los estudios de apoyo han sido in vitro, con algunas coincidencias con las cepas probióticas que han demostrado ayudar a regular las proteínas de la unión estrecha. Uno de ellos es el VSL#3.1,4
Además, ciertos microbios probióticos pueden inducir el metabolismo de la vitamina A en ácido retinoico por parte de las células dendríticas -importante para la salud inmunitaria- al menos en modelos in vitro y animales, y el Lactobacillus rhamnosus puede inducir el desarrollo de una enzima dendrítica que a su vez induce el desarrollo de células Treg de la mucosa.4
Cuando los microbios intestinales endógenos humanos son capaces de ocupar todos los nichos funcionales de la microbiota, desplazan eficazmente a cualquier bacteria patógena. Pero cuando algunos de estos nichos quedan abiertos, la suplementación con probióticos puede llenar potencialmente esos vacíos y prevenir o reducir la invasión y colonización por bacterias patógenas.
Los probióticos también pueden alterar el entorno intestinal mediante la producción de AGCS, ácido láctico, bacteriocinas (toxinas basadas en proteínas producidas por una especie bacteriana para inhibir el crecimiento de una cepa bacteriana estrechamente relacionada), especies reactivas de oxígeno (que pueden regular la respuesta inmunitaria de las células T) y otros metabolitos, que podrían inhibir el crecimiento de microbios patógenos.11,12 Dado que algunos probióticos protegen contra las bacterias patógenas y ayudan a garantizar la supervivencia de los microbios endógenos, esto también tiene un efecto indirecto sobre la función inmunitaria. Se han identificado varias cepas de Lactobacillus que tienen estas propiedades.1
Probióticos y COVID-19
Si bien el «refuerzo de la inmunidad» era interesante mucho antes de que se produjera la pandemia de coronavirus, ahora es un santo grial. Aunque se ha demostrado que ciertos probióticos reducen el riesgo de infecciones víricas, es importante recordar que no se han estudiado específicamente para la prevención o el tratamiento de la COVID-19.
En 2005, un estudio de intervención aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo complementó a 479 adultos sanos de entre 18 y 67 años con suplementos diarios de vitaminas y minerales, con o sin cepas probióticas específicas de lactobacilos y bifidobacterias. Al cabo de tres meses, al observar la incidencia del resfriado común, los participantes que recibieron los probióticos se recuperaron casi dos días antes, por término medio, y presentaron una menor gravedad de los síntomas. El grupo probiótico también tuvo mayores aumentos en las células CD8+ y CD4+.14
Una revisión Cochrane de 2015 de ensayos controlados aleatorios que compararon los probióticos con el placebo para prevenir las infecciones agudas del tracto respiratorio superior (URTI) concluyó que los probióticos fueron mejores que el placebo en la reducción del número de participantes que experimentaron episodios de URTI aguda y la duración media de un episodio de URTI aguda, así como la reducción del uso de antibióticos y el absentismo escolar relacionado con el frío. Los autores dicen que esto sugiere que los probióticos pueden ser más beneficiosos que el placebo para prevenir las URTIs agudas, con la advertencia de que la calidad de la evidencia disponible era baja o muy baja.15
Dado que algunas cepas probióticas administradas por vía oral han demostrado reducir la incidencia y la gravedad de las URTIs virales, algunos expertos en salud pública están presionando para que se utilicen con los pacientes de COVID-19, sobre todo porque se están desplegando muchos medicamentos que tienen pocos datos específicos para COVID-19. También se ha sugerido que el gobierno debería financiar los ensayos con probióticos, así como los ensayos con fármacos.16
Sin embargo, otros expertos subrayan que la justificación del uso de probióticos en la COVID-19 se deriva de pruebas indirectas. En una carta publicada en julio en la revista The Lancet Gastroenterology and Hepatology, los autores escribieron: «No se recomienda el uso ciego de probióticos convencionales para el COVID-19 hasta que tengamos una mayor comprensión de la patogénesis del SARS-CoV-2 y su efecto en la microbiota intestinal. Es probable que sea necesario un enfoque novedoso y más dirigido a la modulación de la microbiota intestinal como uno de los enfoques terapéuticos de la COVID-19 y sus comorbilidades.»17
En un documento de orientación sobre el uso de probióticos y prebióticos para la COVID-19, la junta de la Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos reitera que no todas las pruebas de que los probióticos pueden reducir la incidencia y la duración de las infecciones urinarias son de alta calidad, y que se necesitan más ensayos para confirmar estos hallazgos, así como para determinar la(s) cepa(s) óptima(s), los regímenes de dosificación y el tiempo y la duración de la intervención. «Además, no sabemos hasta qué punto estos estudios son relevantes para la COVID-19, ya que los resultados se refieren al impacto de los probióticos en las infecciones del tracto respiratorio superior, mientras que la COVID-19 es también una infección del tracto respiratorio inferior y una enfermedad inflamatoria», escribieron. «Reiteramos, actualmente no se ha demostrado que los probióticos o prebióticos prevengan o traten la COVID-19 o inhiban el crecimiento del SARS-CoV-2. «18
Direcciones futuras
El campo de la inmunología se está alejando de una visión del sistema inmunitario centrada en el tejido linfoide y está aumentando la investigación para comprender mejor el papel de la microbiota. Sin embargo, hasta la fecha la mayoría de los estudios sobre probióticos se han centrado en los efectos sobre el metabolismo humano, no en la respuesta inmunitaria humana.12
Aunque está claro que la salud intestinal desempeña un papel importante en la función del sistema inmunitario, es demasiado pronto para recomendar los probióticos como recurso para mejorar la inmunidad. La investigación ha demostrado que los probióticos tienen una actividad moduladora del sistema inmunitario a través de varios mecanismos, pero es con cepas específicas, no sólo con un suplemento probiótico al azar o una marca de yogur. Demostrar un efecto sobre la salud inmunológica requiere estudios de cepas probióticas específicas con puntos finales inmunológicos definidos. Si, por ejemplo, se demuestra que una cepa específica de lactobacilos mejora la salud inmunológica, esos resultados no pueden extrapolarse a otros probióticos o cepas de microbios en alimentos fermentados que no hayan sido identificados específicamente como probióticos.
Este es un ámbito en el que es fácil que los consumidores, así como los dietistas y otros profesionales de la salud, se adelanten a la ciencia y tomen medidas o hagan recomendaciones que no están basadas en la evidencia. Aunque se trata de un área científica apasionante -y con una urgencia cada vez mayor, dada la pandemia de coronavirus- es importante ser capaz de articular a los pacientes y consumidores la diferencia entre dónde está la ciencia y hacia dónde puede ir.
«La complejidad de esta cuestión radica en el hecho de que para afirmar que los probióticos pueden mejorar o favorecer la salud inmunitaria, es necesario disponer tanto de datos mecanísticos, procedentes de estudios en seres humanos, como de datos clínicos sobre puntos finales», afirma la doctora Mary Ellen Sanders, propietaria de Dairy & Food Culture Technologies, una empresa de consultoría sobre probióticos de Centennial, Colorado. «Hay muchos estudios que muestran el impacto en lo que se consideran marcadores inmunológicos positivos, pero a menos que haya un impacto medible en algún punto final clínico significativo, ¿a quién le importa? A ninguno de nosotros nos importa si nuestra actividad de células asesinas naturales aumenta. Nos importa si no somos tan propensos a enfermar o podemos mejorar más rápido».
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, es la columnista de nutrición de The Seattle Times, propietaria de Nutrition By Carrie, y autora de Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Papel de la microbiota en la inmunidad y la inflamación. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. El microbioma y la inmunidad innata. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Activation of natural killer cells by probiotics. Para Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. El butirato y otros ácidos grasos de cadena corta como moduladores de la inmunidad: ¿qué relevancia tiene para la salud? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Efectos inmunomoduladores de los probióticos en los perfiles de citoquinas. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Proteínas de unión estrecha y vías de señalización en el cáncer y la inflamación: una diafonía funcional. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probióticos para la prevención de las infecciones agudas del tracto respiratorio superior. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Uso de probióticos para aplanar la curva de la pandemia de la enfermedad por coronavirus COVID-2019. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probióticos y COVID-19: una talla no sirve para todos. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Junta directiva de la Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos. ISAPP proporciona orientación sobre el uso de probióticos y prebióticos en tiempo de COVID-19. Sitio web de la Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Publicado el 1 de mayo de 2020.