Abstract
Este artículo presenta una experiencia de una sola institución en relación con las características clinicopatológicas y las estrategias de tratamiento utilizadas en el cáncer uterino de células claras (UCC), un subtipo histológico raro y agresivo de cáncer uterino con mal pronóstico, y analiza los parámetros asociados con la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS). Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de todas las pacientes () diagnosticadas con CUM y tratadas entre 1994 y 2009 en una única institución académica. Se recogieron datos sobre la demografía, el estadio FIGO, los regímenes de tratamiento y las recidivas. Los pacientes con CUM en estadio temprano tuvieron una excelente supervivencia independientemente del tratamiento adyuvante. Las pacientes en estadio avanzado tuvieron una peor supervivencia. La braquiterapia del ápice vaginal se asoció a un aumento de la SG () pero no de la SLP (). El uso de quimioterapia basada en platino en combinación con la braquiterapia del ápex vaginal no mejoró significativamente la supervivencia. Todavía es necesario identificar terapias innovadoras para este cáncer uterino poco frecuente.
1. Introducción
El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más común en los Estados Unidos, con 43.470 nuevos casos y 7.950 muertes estimadas en 2010 . La incidencia del cáncer de endometrio es mayor que la de todos los demás tumores malignos del tracto genital femenino combinados . El carcinoma de células claras del cuerpo uterino (CCU), un subtipo poco frecuente que representa entre el 1 y el 6% de los cánceres uterinos, se caracteriza histológicamente por la limpieza del citoplasma de las células tumorales . Las pacientes con CCU tienen más probabilidades de presentar la enfermedad en un estadio más alto que las que tienen una histología endometrioide, y la histología de células claras se ha considerado un factor de mal pronóstico. Se recomienda una estadificación quirúrgica exhaustiva en las mujeres con CUM, dada la elevada tasa de error en la estadificación clínica. Normalmente se recomienda un tratamiento agresivo y multimodal (que incluye cirugía, quimioterapia y/o radioterapia) en comparación con los cánceres de endometrio de tipo I. Debido a la rareza del CUM, no hay estudios prospectivos que evalúen estos tratamientos únicamente en mujeres con CUM.
En comparación con los carcinomas endometrioides y serosos, se sabe poco sobre las vías moleculares y el perfil inmunofenotípico implicados en el CUM. Los estudios han confirmado que el UCC es genéticamente distinto del cáncer endometrioide . Los tumores de células claras muestran perfiles de expresión génica similares independientemente del órgano de origen . Los tumores endometriales de tipo II tienden a mostrar mutaciones en p53, en comparación con los cánceres de tipo I .
El objetivo de este trabajo fue presentar las características clinicopatológicas y las estrategias de tratamiento utilizadas en el CUM y determinar qué parámetros se asocian con la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).
2. Materiales y métodos
Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de todos los pacientes con el diagnóstico de CCU desde 1994 hasta 2009 que fueron tratados en el Yale-New Haven Hospital (YNHH). Una búsqueda en el Registro de Tumores de YNHH bajo los términos de búsqueda «cáncer de endometrio» y «células claras» identificó a 80 pacientes con CUM.
Se revisaron las historias clínicas, incluidas las notas de admisión y de alta, así como los informes de patología quirúrgica y los registros de tratamiento (quimioterapia y radiación), y los datos epidemiológicos (edad en el momento del diagnóstico, etnia, gravedad y paridad), los datos clínicos (antecedentes médicos, antecedentes menstruales, antecedentes de tabaquismo, uso de hormonas o tamoxifeno, Se extrajeron los datos patológicos e histológicos (estadio, afectación del espacio linfovascular, lavados pélvicos positivos, afectación de pólipos, metástasis en los ganglios linfáticos, profundidad de la invasión del miometrio), así como los datos de supervivencia (supervivencia libre de enfermedad y global). Todas las muestras de patología y citología habían sido revisadas previamente por patólogos ginecológicos de la YNHH. Setenta y seis pacientes fueron clasificadas mediante el sistema de clasificación operativa de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de 1988 para el cáncer de endometrio. Las 4 pacientes restantes sólo recibieron tratamiento paliativo.
Los datos de seguimiento a largo plazo se censuraron en la fecha del último seguimiento. La SLP se calculó desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de recidiva, muerte o último seguimiento. La SG se calculó desde la fecha de diagnóstico hasta la muerte o la fecha del último seguimiento. Para el análisis de supervivencia se utilizaron modelos multivariables de riesgos proporcionales de Cox y la prueba de Kaplan-Meier. Se consideró que A era estadísticamente significativo. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Esta investigación fue aprobada por el Comité de Investigación Humana de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale (HIC#0804003674).
3. Resultados
Se identificaron un total de 80 pacientes con CCU. Su edad media en el momento del diagnóstico fue de 67 años (rango de 43 a 91 años) (Tabla 1). La mayoría de los pacientes eran caucásicos (86,3%, ). Las comorbilidades médicas en el momento del diagnóstico incluían hipertensión (57,5%), diabetes (27,5%) y enfermedad coronaria (17,5%). Se conocía la paridad de 67 pacientes (83,8%), y de ellas, el 95,5% eran paridas. Dieciocho pacientes (22,5%) tenían antecedentes de otras enfermedades malignas. Siete pacientes (8,8%) habían sido diagnosticadas previamente de cáncer de mama y 5 pacientes (6,3%) de cáncer de colon. En 34 pacientes (42,5%) se encontraron antecedentes familiares de neoplasia en un pariente de primer grado, siendo el cáncer de colon el diagnóstico más frecuente (12,5%, ). Otras neoplasias malignas en los antecedentes familiares incluían mama (10%, ), útero (7,5%, ), ovario, próstata, pulmón, estómago y tumor cerebral.
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Doce de los 80 pacientes (15%) habían utilizado terapia de reemplazo hormonal durante algún tiempo. Once pacientes (13,8%) tenían antecedentes de uso de anticonceptivos orales, y 5 (6,3%) habían utilizado tamoxifeno. La mayoría de las pacientes (62,5%, ) tenían un IMC que las clasificaba como sobrepeso u obesidad. Veinticinco pacientes (31,3%) declararon haber sido o ser fumadoras.
Cuatro de las 80 pacientes (50%) tenían la enfermedad en estadio I, 13 (16,3%) en estadio II, 12 (15%) en estadio III y 15 (18,8%) en estadio IV (Tabla 2). La mayoría de las pacientes (72,5%, ) tenían una histología de células claras en combinación con una histología serosa y/o endometrioide. Todas las pacientes con un componente endometrioide tenían enfermedad de grado 2 o 3 de la FIGO.
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| aFederación Internacional de Ginecología y Obstetricia. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Diecinueve pacientes (23,8%) tuvieron lavados peritoneales positivos (Tabla 2). Dieciocho pacientes (22,5%) tenían metástasis documentadas en el momento del diagnóstico. Veinticinco pacientes (31,3%) tenían un componente focal (<10%) de células claras dentro del endometrio. Veintidós eran tumores puros de células claras y 33 eran de histología mixta (Tabla 2). Treinta y tres pacientes (41,3%) tenían invasión del espacio linfovascular. Cuarenta y cinco pacientes (56,3%) tenían afectación del segmento uterino inferior, 25 pacientes (31,3%) tenían afectación endocervical y 10 pacientes (12,5%) tenían afectación omental. Trece pacientes (16,3%) tenían ganglios linfáticos positivos.
La radiación fue parte del tratamiento adyuvante para 63 pacientes (78,8%) (Tabla 3). Todas menos una de estas pacientes recibieron braquiterapia vaginal (a distancia después de cargar la fuente de 192Ir a una dosis total de 21 Gy en 3 fracciones o 14 Gy en 2 fracciones a 0,5 cm de la mucosa vaginal). Una paciente fue tratada sólo con radioterapia externa (EBRT). Cinco pacientes recibieron EBRT junto con braquiterapia vaginal. Una paciente recibió braquiterapia vaginal y radioterapia de abdomen completo con refuerzo pélvico. Dos pacientes fueron tratadas sólo con radioterapia en el momento de la recidiva. Cincuenta y tres pacientes (66,3%) recibieron quimioterapia (Tabla 3). De ellas, el 84,9% () fueron tratadas con un régimen basado en platino, 35 (66%) de las cuales recibieron carboplatino () y paclitaxel (175 mg/m2) por vía intravenosa semanalmente durante 6 ciclos. Otros regímenes utilizados fueron adriamicina/ciclofosfamida/cisplatino (CAP), topotecán y paclitaxel semanal. A 41 de las 53 pacientes que recibieron quimioterapia también se les aplicó braquiterapia vaginal.
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| aVB: braquiterapia vaginal; bEBRT: radioterapia de haz externo; cWART: radioterapia de abdomen completo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La mediana de seguimiento para la SLP y la SG fue de 38 meses (rango: 0 a 175) y 54 meses (rango: 0 a 250), respectivamente. Para los pacientes con enfermedad en estadio I, la mediana de seguimiento para la SLP fue de 65,5 meses (rango: 0 a 160) y para la SG fue de 69,5 meses (rango: 5 a 250). En la enfermedad en estadio II, la mediana de seguimiento para la SLP fue de 30 meses (rango: 0 a 142) y para la SG fue de 44 meses (rango: 10 a 142), y los pacientes con cánceres en estadio III tuvieron una mediana de seguimiento para la SLP de 15 meses (rango: 1 a 95) y para la SG de 20,5 meses (rango: 1 a 95). Los pacientes con enfermedad en estadio IV tuvieron una mediana de seguimiento de la SLP de 10 meses (rango: 0 a 175) y una mediana de seguimiento de la SG de 27 meses (rango: 0 a 175 meses). Al final de este estudio, 48 pacientes (60%) estaban vivos (5 con enfermedad) y 32 pacientes (40%) habían fallecido (Tabla 4). Un total de 17 pacientes (21,3%) recidivaron, de los cuales 4 seguían vivos y 13 sucumbieron a su enfermedad. La SLP no fue significativamente diferente entre los pacientes con enfermedad en estadio temprano (estadios I&II) y en estadio tardío (estadios III&IV) (Figura 1(a); ). Sin embargo, la SG fue significativa entre estos dos grupos, ya que la enfermedad en estadio temprano tuvo una mediana de SG de 135 meses (IC del 95%: 84-250) en comparación con la enfermedad en estadio tardío de 65 meses (Figura 1(b); ).
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(a) supervivencia libre de progresión de la enfermedad en cáncer de endometrio de células claras
(b) supervivencia global en cáncer de endometrio de células claras
(a) supervivencia libre de progresión de la enfermedad en cáncer de endometrio de células clarassupervivencia libre de progresión de la enfermedad en el cáncer de endometrio de células claras
(b) supervivencia global en el cáncer de endometrio de células claras
(a) Curva de supervivencia de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en la fase temprana frente a la fase tardía en el cáncer de endometrio de células claras, (b) Curva de supervivencia de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia global en la enfermedad en estadio temprano frente a la enfermedad en estadio tardío en el cáncer de endometrio de células claras.
La histología de la paciente (células claras puras, células claras más serosas o células claras más endometrioides) no tuvo una relación significativa con la SLP o la SG. En las pacientes con histología de células claras puras (), la mediana de la SLP fue de 30 meses (rango: 0 a 134), y la mediana de la SG fue de 43,5 meses (rango: 1 a 134), mientras que las pacientes con cualquier componente seroso () tuvieron una mediana de la SLP de 32 meses (rango: 0 a 175) y de la SG de 47 meses (rango: 0 a 250). Las pacientes con histología mixta endometrioide y de células claras () tuvieron la mejor supervivencia, con una mediana de SLP de 61,5 meses (rango: 0 a 160) y una SG de 65,5 meses (rango: 5 a 237), aunque esto no alcanzó significación estadística cuando se comparó con otros subtipos histológicos (). La invasión del espacio linfovascular tampoco se correlacionó clínicamente con la supervivencia.
Se disponía de las notas operatorias de 72 pacientes. De estos pacientes, todos menos 4 fueron eliminados hasta no tener enfermedad residual () o enfermedad residual de menos de 1 cm (). Todos los pacientes con enfermedad residual estaban en estadio IV. Su supervivencia libre de progresión y global osciló entre 1 y 70 meses. Al considerar todos los pacientes, la presencia de enfermedad residual tuvo un impacto significativo en la SG () pero no en la SLP (). La mediana de la supervivencia global en los pacientes con enfermedad residual, incluso si se eliminó de forma óptima hasta menos de 1 cm de enfermedad, fue de 17,5 meses frente a 135 meses en los pacientes sin enfermedad residual.
Hubo una relación significativa entre la edad en el momento del diagnóstico y la SG (; cociente de riesgos 1,07; IC del 95%: 1,03-1,12), independientemente del estadio FIGO. El aumento de la edad contribuyó a una menor supervivencia global. Sin embargo, no hubo una relación significativa entre la edad en el momento del diagnóstico y la SLP (; IC del 95%: 0,98-1,09).
En el análisis univariante, la braquiterapia vaginal, ya sea sola o en combinación con otra radioterapia, tuvo un impacto en la SG (mediana de supervivencia con radiación: 140 meses frente a sin radiación: 50 meses; ), pero no en la SLP (). Esta asociación no se observó después de probarla en un modelo de regresión múltiple. La quimioterapia adyuvante no tuvo un impacto significativo en la SG () ni en la SLP (). Cuando las pacientes tratadas con braquiterapia vaginal más carboplatino y paclitaxel () se compararon con las pacientes que no fueron tratadas con este régimen, no se observaron diferencias significativas en la SG ni en la SLP ( y , respectivamente).
4. Discusión
Dada la rareza del diagnóstico del CCU, se carece de datos significativos en forma de ensayos controlados aleatorios prospectivos. Históricamente, Abeler y Kjorstad publicaron una revisión de la historia clínica de 97 pacientes con CCU. Aunque los pacientes fueron tratados en base a diferentes protocolos, encontraron una tasa de supervivencia a 5 años del 42,3% y a 10 años del 30,9% . Ningún paciente en estadio III o IV sobrevivió 5 años. La edad no se correlacionó con la supervivencia, lo que implica que la histología del CCU fue el factor pronóstico más importante. Recientemente, se han notificado mejores tasas de supervivencia a 5 años del 79% para la enfermedad temprana y del 21% para la enfermedad avanzada.
El 50% de nuestros pacientes presentaban enfermedad en estadio I, lo que es más alto de lo habitual ya que la mayoría de los pacientes presentan enfermedad metastásica . Esta diferencia puede deberse a que la mayoría de nuestras pacientes tenían una histología mixta (células claras más serosas y/o endometrioides) y no un carcinoma puro de células claras. Nuestros hallazgos fueron consistentes con una publicación previa que informaba de que la LVI no tenía efecto sobre la supervivencia en el cáncer de endometrio.
Hasta donde sabemos, no hay estudios publicados sobre el impacto de la enfermedad residual en la supervivencia en el CUM. Estudios anteriores han demostrado un beneficio de supervivencia significativo con la citorreducción óptima en la cirugía primaria en el carcinoma seroso uterino . Al intentar analizar el papel de la citorreducción óptima en la supervivencia de las pacientes con CUM, sólo 4 pacientes (5%) de nuestro presente estudio tenían enfermedad residual de más de 1 centímetro. Aunque no se pueden extraer conclusiones respecto a la histología de células claras debido al pequeño número de pacientes en estadio avanzado en este estudio, la enfermedad residual puede ser un factor importante a tener en cuenta en futuras investigaciones sobre la supervivencia en pacientes con CUM.
Aunque la estadificación quirúrgica (histerectomía total, salpingooforectomía bilateral, linfadenectomía pélvica y paraaórtica, omentectomía, evaluación de la cavidad peritoneal con lavado, frotis y biopsias de las áreas de aspecto sospechoso) y la citorreducción óptima son el estándar de atención en pacientes con CUM, el tratamiento postoperatorio óptimo está lejos de estar definido. Las estrategias de tratamiento varían en los distintos estadios. Dado el reducido número de mujeres afectadas por el CUM, es difícil discernir los factores asociados a la mejora de la supervivencia. La Sociedad de Oncología Ginecológica informó de que, aunque la radiación adyuvante se ofrece habitualmente a las pacientes con todos los estadios del CUM, ningún estudio ha demostrado mejoras en la SG, en gran parte debido a la falta de potencia. Los estudios que se centran exclusivamente en el CUM son limitados. La radioterapia puede estar justificada dado que puede proporcionar un mejor control local. El presente estudio plantea la hipótesis de que puede haber un impacto en la SG cuando las pacientes reciben braquiterapia en el ápex vaginal. Sin embargo, se necesitan más datos para confirmar esta observación.
No se han realizado estudios sobre la quimioterapia adyuvante en una población exclusivamente de CUM. Varios estudios examinaron el papel de la quimioterapia postoperatoria en el cáncer de endometrio. El ensayo 139 del Gynecologic Oncology Group (GOG) evaluó de forma prospectiva la mayor población de pacientes con CUM puro () para determinar la respuesta a la quimioterapia, aunque las pacientes con CUM sólo representaban el 3,7% de la población total del estudio. La histología de células claras fue un factor predictivo negativo para la SLP y la SG en comparación con otros subtipos histológicos. El carboplatino y el paclitaxel tienen cierta eficacia en las mujeres con CUM con una toxicidad aceptable. Aunque se han examinado otros regímenes quimioterapéuticos, aún no se ha establecido su eficacia en el subconjunto de pacientes con CUM. Un estudio de cohorte prospectivo de 22 pacientes con CUM en estadio I y carcinoma seroso uterino concluyó que la terapia adyuvante puede no ser necesaria en pacientes en estadio temprano tras la estadificación quirúrgica . Teniendo en cuenta los datos disponibles, los autores creen que es razonable ofrecer a todas las pacientes con CUM quimioterapia adyuvante, aunque el mejor régimen terapéutico y su verdadero beneficio en las pacientes en estadio I siguen siendo objeto de debate.
La posible asociación del cáncer de endometrio con otras neoplasias, en particular los carcinomas de mama y de colon, se ha investigado anteriormente . Un estudio que comparaba la tasa de cáncer de mama en pacientes con cáncer seroso uterino y la de pacientes con cáncer endometrial endometrioide demostró que el 19,4% de las pacientes serosas tenían antecedentes de cáncer de mama en comparación con el 3% de las que tenían histología endometrioide . En nuestro estudio, el 8,8% de nuestras pacientes tenían antecedentes personales de cáncer de mama. Esta disparidad en las tasas de cáncer de mama entre los cánceres uterinos serosos y los UCC puede deberse a las diferencias en el tratamiento del cáncer de mama y a las tasas de uso de tamoxifeno o, más probablemente, al hecho de que muchas de nuestras pacientes tenían una histología mixta. Las mujeres con síndrome de Lynch tienen un riesgo del 20-60% de desarrollar cáncer de endometrio a lo largo de su vida. De hecho, muchas mujeres con síndrome de Lynch presentan el cáncer de endometrio como su primera neoplasia . Existe una mayor incidencia de cáncer de endometrio no endometrioide en las pacientes con síndrome de Lynch (43%) que en aquellas con tumores uterinos esporádicos, a pesar de que la edad media de diagnóstico es más temprana. En un estudio reciente de pacientes con cáncer de endometrio y síndrome de Lynch, los autores informaron de que el 21% de las pacientes tenían cáncer de células claras . Cinco pacientes (6,3%) de nuestro estudio tenían antecedentes personales de cáncer de colon, una de las cuales tenía una hermana con cáncer de colon. Otros cinco pacientes tenían un pariente de primer grado con cáncer de colon, sin una historia personal de malignidad gastrointestinal. Los proveedores deben tener en cuenta que los pacientes diagnosticados de CCU (especialmente a una edad temprana) pueden ser portadores de la mutación del síndrome de Lynch.
5. Conclusiones
Este informe retrospectivo de una sola institución sobre el cáncer uterino de células claras demuestra que la mayoría de las pacientes con CUM tienen una histología de células claras en combinación con una histología serosa y/o endometrioide. En el presente estudio, mostramos que la edad y la enfermedad en fase temprana frente a la fase tardía tienen un impacto significativo en la supervivencia global. De particular interés, la braquiterapia vaginal también tuvo un impacto en la supervivencia global, independientemente de otros aspectos del tratamiento de la paciente. Al comparar estos datos con los de pacientes con cáncer uterino seroso de la misma institución, no parece haber una gran diferencia en las tasas de recurrencia entre las histologías de células claras y serosas. En un estudio de Kelly et al., el 28% de los cánceres serosos en estadio I recidivaron, y en nuestro estudio el 20% de las pacientes con CUM en estadio I recidivaron. Como en todas las investigaciones sobre este subtipo histológico agresivo de cáncer de endometrio, nuestros datos están limitados por el pequeño tamaño de la muestra. Sin embargo, estos resultados pueden ayudar a orientar futuras investigaciones prospectivas de las que extraer conclusiones más concretas en relación con el tratamiento y el seguimiento de las pacientes con CUM.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.