Abstract
Acest articol prezintă experiența unei singure instituții în ceea ce privește caracteristicile clinico-patologice și strategiile de tratament utilizate în cancerul uterin cu celule clare (UCC), un subtip histologic rar și agresiv de cancer uterin cu prognostic slab și discută parametrii asociați cu supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS). A fost efectuată o analiză retrospectivă a fișelor tuturor pacientelor () diagnosticate cu UCC și tratate între 1994 și 2009 la o singură instituție academică. Au fost colectate date privind datele demografice, stadiul FIGO, regimurile de tratament și recidivele. Pacienții cu UCC în stadiu incipient au avut o supraviețuire excelentă, indiferent de terapia adjuvantă. Pacienții în stadiu avansat au avut o supraviețuire mai proastă. Brahiterapia apexului vaginal a fost asociată cu o creștere a OS (), dar nu și a PFS (). Utilizarea chimioterapiei pe bază de platină în asociere cu brahiterapia apexului vaginal nu a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea. Încă trebuie identificate terapii inovatoare pentru acest cancer uterin neobișnuit.
1. Introducere
Cancerul endometrial este cel mai frecvent cancer ginecologic în Statele Unite, cu 43.470 de cazuri noi și 7.950 de decese estimate în 2010 . Incidența cancerului endometrial este mai mare decât cea a tuturor celorlalte afecțiuni maligne ale tractului genital feminin combinate . Carcinomul cu celule clare al corpului uterin (UCC), un subtip rar care reprezintă 1-6% din cancerele uterine, este caracterizat histologic prin limpezirea citoplasmei celulelor tumorale . Pacientele cu UCC au o probabilitate mai mare de a prezenta o boală în stadiu mai înalt decât cele cu histologie endometrioidă, iar histologia cu celule clare a fost considerată un factor de prognostic nefavorabil . În cazul femeilor cu CCU se recomandă o stadializare chirurgicală completă, având în vedere rata ridicată de eroare în cazul stadializării clinice . Tratamentul agresiv, multimodal (inclusiv chirurgie, chimioterapie și/sau radioterapie) este de obicei recomandat în comparație cu cancerele endometriale de tip I . Din cauza rarității UCC, nu există studii prospective care să evalueze aceste tratamente exclusiv la femeile cu UCC .
În comparație cu carcinoamele endometrioide și seroase, se cunosc puține lucruri despre căile moleculare și profilul imunofenotipic implicate în UCC. Studiile au confirmat faptul că UCC este distinct din punct de vedere genetic de cancerul endometrioid . Tumorile cu celule clare prezintă profiluri de expresie genetică similare, indiferent de organul de origine . Tumorile endometriale de tip II tind să prezinte mutații p53, comparativ cu cancerele de tip I .
Obiectivul acestei lucrări a fost de a prezenta caracteristicile clinicopatologice și strategiile de tratament utilizate în UCC și de a determina ce parametri sunt asociați cu supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS).
2. Materiale și metode
A fost efectuată o analiză retrospectivă a fișelor tuturor pacienților cu diagnosticul de UCC din 1994-2009 care au fost tratați la Yale-New Haven Hospital (YNHH). O căutare în registrul de tumori al YNHH sub termenii de căutare „endometrial cancer” și „clear cell” a identificat 80 de paciente cu UCC.
Au fost analizate fișele medicale, inclusiv notele de internare și de externare, precum și rapoartele de patologie chirurgicală și fișele de tratament (chimioterapie și radioterapie), și au fost analizate datele epidemiologice (vârsta la diagnosticare, etnia, gravitatea și paritatea), datele clinice (istoricul medical anterior, istoricul menstrual, istoricul fumatului, utilizarea de hormoni sau tamoxifen, antecedente personale sau familiale de alte afecțiuni maligne, indicele de masă corporală (IMC)) și au fost extrase date patologice și histologice (stadiu, implicarea spațiului limfovascular, spălături pelviene pozitive, implicarea polipilor, metastaze ganglionare, profunzimea invaziei miometriale), precum și date de supraviețuire (supraviețuire fără boală și supraviețuire globală). Toate probele de patologie și citologie au fost examinate în prealabil de patologi ginecologi de la YNHH. Șaptezeci și șase de pacienți au fost stadializați cu ajutorul sistemului de stadializare operator al Federației Internaționale de Ginecologie și Obstetrică (FIGO) din 1988 pentru cancerul endometrial. Celelalte 4 paciente au avut doar tratament paliativ.
Datele de urmărire pe termen lung au fost cenzurate la data ultimei urmăriri. PFS a fost calculată de la data diagnosticului până la data recidivei, a decesului sau a ultimei monitorizări. OS a fost calculată de la data diagnosticului până la deces sau până la data ultimei monitorizări. Pentru analiza de supraviețuire au fost utilizate modelele multivariabile cu hazard proporțional Cox și testul Kaplan-Meier. A a fost considerat semnificativ din punct de vedere statistic. Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Această cercetare a fost aprobată de Comitetul de Investigații Umane de la Școala de Medicină a Universității Yale (HIC#0804003674).
3. Rezultate
Au fost identificați în total 80 de pacienți cu CCU. Vârsta medie a acestora la diagnostic a fost de 67 de ani (intervalul 43 – 91 de ani) (tabelul 1). Majoritatea pacienților au fost caucazieni (86,3%, ). Comorbiditățile medicale la momentul diagnosticului au inclus hipertensiune arterială (57,5%), diabet (27,5%) și boală coronariană (17,5%). Paritatea a fost cunoscută în cazul a 67 de paciente (83,8%), iar dintre acestea, 95,5% au fost parous. Optsprezece paciente (22,5%) aveau antecedente de alte tumori maligne. Șapte paciente (8,8%) fuseseră diagnosticate anterior cu cancer de sân și 5 paciente (6,3%) cu cancer de colon. La 34 de paciente (42,5%) s-a constatat un istoric familial de tumori maligne la o rudă de gradul întâi, cancerul de colon fiind cel mai frecvent diagnostic (12,5%, ). Alte tumori maligne din istoricul familial au inclus cancerul de sân (10%, ), uter (7,5%, ), ovar, prostată, plămâni, stomac și tumori cerebrale.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Douăsprezece dintre cele 80 de paciente (15%) utilizaseră terapie de substituție hormonală pentru orice durată de timp. Unsprezece paciente (13,8%) aveau un istoric de utilizare a contraceptivelor orale, iar 5 (6,3%) utilizaseră tamoxifen. Majoritatea pacienților (62,5%, ) aveau un IMC care îi clasifica drept supraponderali sau obezi. Douăzeci și cinci de paciente (31,3%) au raportat că au fost sau sunt fumătoare în trecut sau în prezent.
Patru dintre cele 80 de paciente (50%) aveau boala în stadiul I, 13 (16,3%) aveau boala în stadiul II, 12 (15%) aveau boala în stadiul III și 15 (18,8%) aveau boala în stadiul IV (tabelul 2). Majoritatea pacientelor (72,5%, ) au avut histologie cu celule clare în combinație cu histologie seroasă și/sau endometrioidă. Toate pacientele cu o componentă endometrioidă aveau o boală de gradul 2 sau 3 FIGO.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aFederația Internațională de Ginecologie și Obstetrică. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nouăsprezece paciente (23,8%) au avut spălături peritoneale pozitive (tabelul 2). Optsprezece pacienți (22,5%) au avut metastaze documentate la momentul diagnosticului. Douăzeci și cinci de paciente (31,3%) aveau o componentă focală (<10%) cu celule clare în cadrul endometrului. Douăzeci și două au fost tumori cu celule clare pure, iar 33 au fost de histologie mixtă (tabelul 2). Treizeci și trei de paciente (41,3%) aveau invazie în spațiul limfovascular. Patruzeci și cinci de paciente (56,3%) au avut afectare a segmentului uterin inferior, 25 de paciente (31,3%) au avut afectare endocervicală, iar 10 paciente (12,5%) au avut afectare omentală. Treisprezece paciente (16,3%) au avut ganglioni limfatici pozitivi.
Radiația a făcut parte din tratamentul adjuvant pentru 63 de paciente (78,8%) (Tabelul 3). Toate aceste paciente, cu excepția uneia, au primit brahiterapie vaginală (la distanță după încărcarea sursei de 192Ir la o doză totală de 21 Gy în 3 fracții sau 14 Gy în 2 fracții la 0,5 cm de mucoasa vaginală). O pacientă a fost tratată doar cu radioterapie cu fascicule externe (EBRT). Cinci paciente au primit EBRT împreună cu brahiterapia vaginală. O pacientă a primit brahiterapie vaginală și radioterapie la nivelul întregului abdomen cu un boost pelvin. Două paciente au fost tratate doar cu radioterapie în momentul recidivei. Cincizeci și trei de paciente (66,3%) au primit chimioterapie (tabelul 3). Dintre acestea, 84,9% () au fost tratate cu un regim pe bază de platină, dintre care 35 (66%) au primit carboplatin () și paclitaxel (175 mg/m2) intravenos săptămânal timp de 6 cicluri. Alte regimuri utilizate au fost adriamicină/ciclofosfamidă/cisplatin (CAP), topotecan și paclitaxel săptămânal. Patruzeci și una dintre cele 53 de paciente care au primit chimioterapie au făcut și brahiterapie vaginală.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aVB: brahiterapie vaginală; bEBRT: radioterapie cu fascicule externe; cWART: radioterapie a întregului abdomen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mediana de urmărire pentru PFS și OS a fost de 38 de luni (interval: de la 0 la 175) și, respectiv, 54 de luni (interval: de la 0 la 250). Pentru pacienții cu boală în stadiul I, durata mediană de urmărire pentru PFS a fost de 65,5 luni (interval: de la 0 la 160) și pentru OS a fost de 69,5 luni (interval: de la 5 la 250). În cazul bolii în stadiul II, durata mediană de urmărire pentru PFS a fost de 30 de luni (interval: de la 0 la 142) și pentru OS a fost de 44 de luni (interval: de la 10 la 142), iar pacienții cu cancere în stadiul III au avut o durată mediană de urmărire pentru PFS de 15 luni (interval: de la 1 la 95) și pentru OS de 20,5 luni (interval: de la 1 la 95). Pacienții cu afecțiuni în stadiul IV au avut o durată mediană de urmărire pentru PFS de 10 luni (interval: de la 0 la 175) și o durată mediană de urmărire pentru OS de 27 de luni (interval: de la 0 la 175 de luni). La finalul acestui studiu, 48 de pacienți (60%) erau în viață (5 cu boală) și 32 de pacienți (40%) au decedat (tabelul 4). Un total de 17 pacienți (21,3%) au recidivat, 4 dintre ei fiind încă în viață, iar 13 au cedat în fața bolii. PFS nu a fost semnificativ diferită între pacienții cu boală în stadiu incipient (stadii I&II) și cei cu boală în stadiu tardiv (stadii III&IV) (Figura 1(a); ). Cu toate acestea, OS a fost semnificativă între aceste două grupuri, boala în stadiu incipient având o OS mediană de 135 de luni (IC 95%: 84-250) în comparație cu cei cu boală în stadiu tardiv de 65 de luni (Figura 1(b); ).
|
||||||||||||||||||||||||||||
(a) supraviețuirea fără progresie a bolii în cancerul endometrial cu celule clare
(b) supraviețuirea globală în cancerul endometrial cu celule clare
(a) supraviețuirea fără progresie a bolii-free survival in clear cell endometrial cancer
(b) supraviețuirea globală în cancerul endometrial cu celule clare
(a) Curba de supraviețuire Kaplan-Meier care arată supraviețuirea fără progresie în stadiul incipient față de stadiul tardiv al bolii în cancerul endometrial cu celule clare, (b) Curba de supraviețuire Kaplan-Meier care arată supraviețuirea generală în stadiul incipient versus stadiul tardiv al bolii în cancerul endometrial cu celule clare.
Histologia unei paciente (cu celule clare pure, cu celule clare plus seroasă sau cu celule clare plus endometrioidă) nu a avut o relație semnificativă cu PFS sau OS. La pacientele cu histologie cu celule clare pure (), mediana PFS a fost de 30 de luni (interval: de la 0 la 134), iar mediana OS a fost de 43,5 luni (interval: de la 1 la 134), în timp ce pacientele cu orice componentă seroasă () au avut o mediană PFS de 32 de luni (interval: de la 0 la 175) și OS de 47 de luni (interval: de la 0 la 250). Pacientele cu histologie mixtă endometrioidă și cu celule clare () au avut cea mai bună supraviețuire, cu o mediană PFS de 61,5 luni (interval: de la 0 la 160) și OS de 65,5 luni (interval: de la 5 la 237), deși acest lucru nu a atins semnificația statistică atunci când a fost comparat cu alte subtipuri histologice (). Invazia spațiului limfovascular, de asemenea, nu s-a corelat clinic cu supraviețuirea.
Anotațiile operatorii au fost disponibile pentru 72 de pacienți. Dintre acești pacienți, toți, cu excepția a 4, au fost deblacați până la absența bolii reziduale () sau boală reziduală de mai puțin de 1 cm (). Toți pacienții cu boală reziduală aveau boala în stadiul IV. Supraviețuirea lor fără progresie și supraviețuirea generală a variat între 1 și 70 de luni. Atunci când se iau în considerare toți pacienții, prezența bolii reziduale a avut un impact semnificativ asupra OS (), dar nu și asupra PFS (). Mediana supraviețuirii globale la pacienții cu boală reziduală, chiar dacă a fost eliminată în mod optim până la mai puțin de 1 cm de boală, a fost de 17,5 luni față de 135 de luni la acei pacienți fără boală reziduală.
A existat o relație semnificativă între vârsta la diagnosticare și OS (; hazard ratio 1,07; 95% CI 1,03-1,12), independent de stadiul FIGO. Creșterea vârstei a contribuit la o supraviețuire generală mai scurtă. Cu toate acestea, nu a existat o relație semnificativă între vârsta la momentul diagnosticului și PFS (; 95% CI 0,98-1,09).
În analiza univariată, brahiterapia vaginală, fie singură, fie în combinație cu altă radioterapie, a avut un impact asupra OS (supraviețuire mediană cu radiații: 140 luni versus fără radiații: 50 luni; ), dar nu și asupra SFP (). Această asociere nu a fost observată după testarea într-un model de regresie multiplă. Chimioterapia adjuvantă nu a avut un impact semnificativ asupra OS () sau PFS (). Atunci când pacientele tratate cu brahiterapie vaginală plus carboplatin și paclitaxel () au fost comparate cu pacientele care nu au fost tratate cu acest regim, nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește OS sau PFS ( și , resp.).
4. Discuție
Datorită rarității diagnosticului de CCU, lipsesc date semnificative sub forma unor studii prospective randomizate și controlate. Din punct de vedere istoric, Abeler și Kjorstad au publicat o analiză a fișei a 97 de pacienți cu CCU. Deși pacienții au fost tratați pe baza unor protocoale diferite, aceștia au constatat o rată de supraviețuire la 5 ani de 42,3% și o supraviețuire la 10 ani de 30,9% . Niciun pacient cu stadiul III sau IV nu a supraviețuit 5 ani. Vârsta nu a fost corelată cu supraviețuirea, ceea ce implică faptul că histologia UCC a fost cel mai important factor prognostic. Recent, au fost raportate rate de supraviețuire mai bune de 79% de supraviețuire la 5 ani pentru boala precoce și 21% pentru boala avansată .
Cinci la sută dintre pacienții noștri au prezentat o boală în stadiul I, ceea ce este mai mare decât de obicei, deoarece majoritatea pacienților se prezintă cu boală metastatică . Această diferență se poate datora faptului că majoritatea pacientelor noastre au avut o histologie mixtă (celule clare plus seroasă și/sau endometrioidă) și nu carcinom pur cu celule clare. Constatările noastre au fost în concordanță cu o publicație anterioară care a raportat că LVI nu are niciun efect asupra supraviețuirii în cancerul endometrial .
Din câte știm noi, nu există studii publicate privind impactul bolii reziduale asupra supraviețuirii în UCC. Studiile anterioare au demonstrat un beneficiu semnificativ de supraviețuire cu citoreducerea optimă la chirurgia primară în carcinomul seros uterin . Atunci când am încercat să analizăm rolul debulkingului optim în supraviețuirea pacienților cu CCU, doar 4 pacienți (5%) din studiul nostru de față au avut o boală reziduală mai mare de 1 centimetru. Deși nu se pot trage concluzii cu privire la histologia cu celule clare din cauza numărului mic de paciente în stadiu avansat din acest studiu, boala reziduală poate fi un factor important de luat în considerare în cercetările viitoare privind supraviețuirea pacientelor cu CCU.
În timp ce stadializarea chirurgicală (histerectomie totală, salpingo-ooforectomie bilaterală, limfadenectomie pelvină și para-aortică, omentectomie, evaluarea cavității peritoneale cu spălături, frotiuri și biopsii ale zonelor cu aspect suspect) și citoreducerea optimă reprezintă standardul de tratament la pacientele cu CCU, managementul postoperator optim este departe de a fi definit. Strategiile de tratament variază în diferite stadii. Având în vedere numărul mic de femei afectate de CCU, factorii asociați cu îmbunătățirea supraviețuirii sunt greu de discernut. Societatea de Oncologie Ginecologică a raportat că, deși radioterapia adjuvantă este în mod obișnuit oferită pacientelor cu toate stadiile de CCU, niciun studiu nu a demonstrat îmbunătățiri ale SG, în mare parte din cauza lipsei de putere . Studiile care analizează exclusiv UCC sunt limitate . Radioterapia poate fi justificată, având în vedere că poate oferi un control local îmbunătățit. Studiul de față emite ipoteza că ar putea exista un impact asupra SG atunci când pacientele au primit brahiterapie la nivelul apexului vaginal. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date pentru a confirma această observație.
Nu au fost efectuate studii privind chimioterapia adjuvantă la o populație exclusiv de UCC . Mai multe studii au examinat rolul chimioterapiei postoperatorii în cancerul endometrial. Studiul Gynecologic Oncology Group (GOG) 139 a evaluat prospectiv cea mai mare populație de paciente cu CCU pur () pentru răspunsul la chimioterapie, deși pacientele cu CCU reprezentau doar 3,7% din populația totală a studiului . Histologia cu celule clare a fost un predictor negativ pentru PFS și OS în comparație cu alte subtipuri histologice. Carboplatin și paclitaxel au o anumită eficacitate la femeile cu UCC cu o toxicitate acceptabilă . Deși au fost examinate și alte regimuri chimioterapeutice, eficacitatea lor în subgrupul de pacienți cu CCU nu a fost încă stabilită . Un studiu de cohortă prospectiv efectuat pe 22 de paciente cu UCC în stadiul I și carcinom seros uterin a concluzionat că terapia adjuvantă poate să nu fie necesară la pacientele în stadiu incipient după stadializarea chirurgicală . Având în vedere datele disponibile, autorii consideră că este rezonabil să se ofere tuturor pacientelor cu CCU chimioterapie adjuvantă, deși cel mai bun regim terapeutic și adevăratul beneficiu al acestuia la pacientele în stadiul I sunt încă în discuție.
Asociația potențială a cancerului endometrial cu alte tumori maligne, în special carcinoamele de sân și de colon, a fost investigată anterior . Un studiu care a comparat rata de cancer mamar la pacientele cu cancer uterin seros și cea a pacientelor cu cancer endometrial endometrioid a demonstrat că 19,4% dintre pacientele seroase aveau antecedente de cancer mamar, comparativ cu 3% dintre cele cu histologie endometrioidă . În studiul nostru, 8,8% dintre pacientele noastre au avut un istoric personal de cancer de sân. Această disparitate în ceea ce privește ratele de cancer mamar între cancerele seroase uterine și UCC se poate datora diferențelor în tratamentul cancerului mamar și ratelor de utilizare a tamoxifenului sau, mai probabil, datorită faptului că multe dintre pacientele noastre aveau histologie mixtă. Femeile cu sindrom Lynch au un risc de 20-60% pe parcursul vieții de a dezvolta cancer endometrial . De fapt, multe femei cu sindrom Lynch prezintă cancerul endometrial ca prima lor afecțiune malignă . Există o incidență mai mare a cancerului endometrial non-endometrioid la pacientele cu sindrom Lynch (43%) decât la cele cu tumori uterine sporadice, în ciuda vârstei medii mai tinere la diagnosticare. Într-un studiu recent al pacientelor cu cancer endometrial și sindrom Lynch, autorii au raportat că 21% dintre paciente aveau cancer cu celule clare . Cinci paciente (6,3%) din studiul nostru aveau antecedente personale de cancer de colon, dintre care una dintre ele avea o soră cu cancer de colon. Alți cinci pacienți au avut o rudă de gradul întâi cu cancer de colon, fără antecedente personale de malignitate gastrointestinală. Furnizorii ar trebui să țină cont de faptul că pacienții diagnosticați cu CCU (în special la o vârstă mai tânără) pot fi purtători ai mutației sindromului Lynch.
5. Concluzii
Acest raport retrospectiv, într-o singură instituție, privind cancerul uterin cu celule clare demonstrează că majoritatea pacientelor cu CCU au histologie cu celule clare în combinație cu histologie seroasă și/sau endometrioidă. În studiul de față, arătăm că vârsta și vârsta și stadiul incipient versus stadiul tardiv al bolii au un impact semnificativ asupra supraviețuirii globale. De un interes deosebit, brahiterapia vaginală a avut, de asemenea, un impact asupra supraviețuirii globale, indiferent de alte aspecte ale tratamentului pacientei. Atunci când se compară aceste date cu datele de la pacientele cu cancer uterin seros din aceeași instituție, nu pare să existe o mare diferență în ceea ce privește ratele de recidivă între histologia cu celule clare și cea seroasă. Într-un studiu realizat de Kelly et al. 28% dintre cancerele seroase în stadiul I au recidivat, iar în studiul nostru 20% dintre pacientele cu CCU în stadiul I au recidivat . La fel ca în cazul tuturor cercetărilor privind acest subtip histologic agresiv de cancer endometrial, datele noastre sunt limitate de dimensiunea mică a eșantionului. Cu toate acestea, aceste rezultate pot ajuta la orientarea viitoarelor cercetări prospective din care să tragem concluzii mai concrete cu privire la tratamentul și urmărirea pacientelor cu UCC.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese.