Kolonmodell
Die Finite-Elemente-Software Abaqus (Version 6.13, SIMULIA, Providence, RI) wurde zur Entwicklung der Modelle und zur Durchführung der zugehörigen Simulationen verwendet. Alle Simulationen wurden auf einer Dell Workstation T7810 mit zwei Intel Xeon Prozessoren und 32 GByte Speicher durchgeführt. In unserer früheren Studie über das Gewebeverhalten von Schweinen haben wir ein anisotropes Materialkonstitutionsmodell für den absteigenden und den spiralförmigen Bereich des Dickdarms von Schweinen entwickelt, das auf gleichzeitigen Aufbläh- und Dehnungsversuchen beruht15. Dieses Modell hat in mehreren früheren Studien gezeigt, dass es das anisotrope Verhalten des Dickdarms angemessen wiedergibt19,34,35,36. Die in unserer früheren Studie ermittelten Materialparameter wurden beibehalten, da es sich unseres Wissens nach um die einzige Studie handelt, in der ein Dickdarm eines großen Tieres unter Aufblähung und Dehnung, den beiden Hauptverformungsarten des Dickdarms, modelliert wurde. Außerdem wurde festgestellt, dass der Dickdarm des Schweins für die Untersuchung der Divertikulose relevant ist33,37. Das gewählte Materialmodell und die Parameter sind daher für diese Studie geeignet. Da die Anatomie des spiralförmigen Dickdarms für den Menschen nicht relevant ist, wurden hier die Ergebnisse der Proben des absteigenden Dickdarms zur Charakterisierung des Dickdarmgewebes verwendet. Wir haben in unserer früheren Arbeit berichtet, dass es lokal entlang der Länge eines absteigenden Dickdarmsegments beim Schwein eine vernachlässigbare Variation des Durchmessers gibt, weshalb der normale Dickdarm als zylindrisches Segment modelliert wurde (Abb. 1a). Der innere und äußere Radius wurde auf der Grundlage von Durchschnittswerten, die in unserer früheren Arbeit gemessen wurden, auf \({R}_{i}=11,5\) mm bzw. \({R}_{o}=12,7\) mm festgelegt. Die axiale Länge wurde auf \(L=10\) cm festgelegt, so dass sie um ein Mehrfaches größer ist als der Radius. Es wurde angenommen, dass das Dickdarmgewebe ein homogenes, anisotropes und inkompressibles hyperelastisches Material ist, dessen mechanisches Verhalten durch die folgende anisotrope Dehnungsenergie-Funktion \(\bar{W}:\)15,35
Der erste Term stellt eine Neo-Hooke’sche Reaktion, die das Verhalten der nicht-kollagenen Bestandteile des Dickdarmgewebes charakterisiert. Die Größe \({I}_{1}={\lambda }_{z}^{2}+{\lambda }_{\theta }^{2}+\frac{1}{{\lambda }_{z}^{2}{\lambda }_{\theta }^{2}}\) stellt die erste Invariante des Deformationstensors dar, wobei sich \({\lambda }_{z}\) und \({\lambda }_{\theta }\) auf die axiale bzw. die Umfangsdehnung beziehen, bezeichnen. Die nachfolgenden Terme charakterisieren den Beitrag der Kollagenfasern, wobei \({k}_{1}\) und \({k}_{2}\) ein Maß für die Fasersteifigkeit sind. Insbesondere der zweite Term (mit hochgestelltem \(l\)) charakterisiert das Verhalten der Kollagenfasern, die in Längsrichtung (axial) ausgerichtet sind, während der dritte Term (mit hochgestelltem \(s\)) die Reaktion der Kollagenfasern charakterisiert, die in zwei symmetrischen Vorzugsrichtungen in Bezug auf die Umfangsrichtung verteilt sind. Die Größe \({I}_{4}\) wird als pseudo-invariant bezeichnet und charakterisiert die mechanische Reaktion der Fasern entlang der Vorzugsrichtungen. Für den zweiten Term gilt \({I}_{4}^{l}={\lambda }_{z}^{2}\), da er die Fasern entlang der Längsrichtung berücksichtigt. Der dritte Term, \({I}_{4}^{s}\), wird wie folgt ausgedrückt:
Hier, \(\pm {\gamma }^{s}\) den Winkel der beiden symmetrischen Faserorientierungen in Bezug auf die Umfangsrichtung an. Für die Materialparameter \({C}_{10},\,{k}_{1}^{l},\,{k}_{2}^{l},\,{k}_{1}^{s},\,{k}_{2}^{s},\) und \({\gamma }^{s}\) wurden in dieser Arbeit fünf Sätze von Materialparametern verwendet, die zuvor für fünf Proben des absteigenden Dickdarms von Schweinen abgeleitet wurden. Diese Dehnungsenergie-Funktion ist in Abaqus nicht direkt verfügbar. Sie wurde daher zum ersten Mal integriert, indem ein Fortran-basiertes Benutzerunterprogramm namens UANISOHYPER_INV implementiert wurde, das die Definition des anisotropen hyperelastischen Materialverhaltens unter Verwendung der invarianten Formulierung ermöglicht. Dieses Unterprogramm erforderte die Definition der ersten und zweiten Ableitungen der Dehnungs-Energie-Funktion (Gl. 1) in Bezug auf die skalaren Invarianten \({I}_{1}\) und \({I}_{4}\). Um zu überprüfen, ob das Unterprogramm ordnungsgemäß implementiert wurde, und um das Berechnungsmodell des Dickdarmgewebes zu validieren, verglichen wir die modellgeschätzten Spannungswerte der isochoren Umfangsspannung \({\bar{\sigma }}_{\theta }^{m}\) und der isochoren Axialspannung \({\bar{\sigma }}_{z}^{m}\) auf der äußeren Dickdarmoberfläche mit den Werten, die analytisch auf der Grundlage der Dehnungsenergiefunktion ermittelt und wie folgt berechnet wurden:
Das Bestimmtheitsmaß \({R}^{2}\) wurde wie folgt berechnet, um die Abweichung zwischen rechnerischen und analytischen Werten zu quantifizieren:
wobei \(A={\bar{\sigma }}_{z},\,{\bar{\sigma }}_{\theta }\), und der tiefgestellte Index „\(avg\)“ bezeichnet den Durchschnitt der analytischen Werte über alle \(n\) Datenpunkte. Ein Wert von \({R}^{2}\) nahe 1 zeigt an, dass global eine gute Korrelation erzielt wird.
Divertikelmodell
Für die erkrankten Dickdarmmodelle wurde eine divertikelartige Struktur als Schnittpunkt einer Kugel mit dem Durchmesser \(D\) mit der zylindrischen Form des normalen Dickdarms in einer Höhe \(H\) über der Oberfläche modelliert. In dieser Studie wurde nur ein Beutel berücksichtigt, um sich auf die Wirkung eines einzelnen Beutels zu konzentrieren, ohne zusätzliche Variabilitäten, die bei mehreren Beuteln auftreten würden (Anzahl der Beutel, Positionen entlang des Dickdarms, relative Position zueinander, Variabilität der individuellen Größe usw.). Unseres Wissens gibt es keine Studie, die systematisch über die Geometrie der Divertikel berichtet. Es wird häufig erwähnt, dass sie typischerweise einen Durchmesser von 5 bis 10 mm haben, ohne dass genau angegeben wird, wo der Durchmesser gemessen wird38,39. Um eine Vielzahl von Pouch-Größen abzudecken, wurden in den Simulationen drei Werte für die anfängliche Pouch-Höhe \(H\) und den anfänglichen Pouch-Durchmesser \(D\) berücksichtigt: \(H=2\) mm, 4 mm, und 6 mm, und \(D\) = 8 mm, 10 mm und 12 mm. Die Kombinationen dieser Werte von D und H führten zu 9 erkrankten Modellen mit unterschiedlichen Pouch-Größen. An der Schnittstelle zwischen dem Zylinder, der den normalen Dickdarm darstellt, und der Kugel, die den Pouch repräsentiert, wurde eine runde Ausrundung mit dem Radius \({r}_{f}=2\) mm eingefügt, um scharfe Kanten zu entfernen, die im realen Gewebe möglicherweise nicht vorkommen und die Spannungswerte verändern könnten. Es wurde angenommen, dass die Dicke des Divertikelgewebes dieselbe ist wie die des Kolons (d. h. \({R}_{o}-{R}_{i}\)). Es wurde versucht, die Dickdarmmechanik bei Divertikulose zu charakterisieren23,30,40,41. Es wurden jedoch keine Materialeigenschaften speziell für das Divertikelgewebe (d. h. die Charakterisierung des isolierten Divertikelbeutels) ermittelt. Daher wurden für den Pouch-Abschnitt ähnliche Eigenschaften wie für das normale Gewebe angenommen.
Randbedingungen
Die Randbedingungen wurden auf der Grundlage unserer früheren Studie am Schweinekolon15 festgelegt. Wir stellten fest, dass ein Luminaldruck (Druck auf die Innenwand des Gewebes bei einem Außendruck von Null) von über 1,5 kPa unter passiven Bedingungen zu einer dauerhaften Schädigung des Gewebes führt. In den Rechensimulationen wurde dieser Wert weiter erhöht, um den Trend der Entwicklung der Spannungswerte zu veranschaulichen, und es wurde ein Luminaldruck von bis zu 5 kPa auf die innere Oberfläche des Dickdarms, einschließlich des Pouch, ausgeübt. Da wir mit einem dünnwandigen Gewebe arbeiten (Verhältnis von Innendurchmesser zu Dicke nahe bei 20), kann der Luminaldruck als Delta zwischen dem Innendruck (z. B. Druck, der im Inneren der Gewebeleitung durch Fäkalien oder Darmgas entsteht) und dem Außendruck (z. B. Druck im Bauchraum) aufgefasst werden. In der Regel ist ein geringer Druck erforderlich, um das Dickdarmgewebe zu öffnen, das sonst kollabieren würde. Dieser Druck (~0,2 kPa) ist jedoch im Vergleich zu dem hier betrachteten Bereich sehr gering, so dass er nicht berücksichtigt wird. Der Druck wurde in quasi-statischen Schritten aufgebracht. Eine axiale Dehnung von etwa 10 % wurde in unserer früheren Studie typischerweise in vivo im Dickdarm beobachtet. Daher wurde vor der Druckbeaufschlagung eine axiale Dehnung von 10 % entlang der \(Z\)-Richtung vorgenommen. Wir haben sehr kleine Öffnungswinkelwerte im Schweinekolongewebe gefunden, und daher wurden die Restumfangsspannungen im Modell vernachlässigt. Sowohl für das normale als auch für das kranke Modell verwendeten wir Symmetrie in Bezug auf die \(YZ\)-Ebene und die \(XY\)-Ebene und lösten nur ein Viertel des Modells, um eine höhere Effizienz zu erreichen, bevor wir das gesamte Modell zu Visualisierungszwecken rekonstruierten.
Vernetzung
In jedem Fall wurde eine angemessene Geometriezerlegung vorgenommen, um sicherzustellen, dass eine Vernetzung mit linearen hexaedrischen Elementen möglich ist. Es wurde eine hybride Elementformulierung gewählt, um die Inkompressibilität des Materials zu erzwingen (d.h. das Element C3D8H aus der Abaqus-Bibliothek). Für das normale Modell wurde eine Netzkonvergenzstudie durchgeführt, indem die Referenznetzgröße ausgehend von der von Abaqus automatisch vorgeschlagenen Standardgröße (1,3 mm) reduziert wurde, bis die Abweichung des Maximalwerts der maximalen Hauptspannungen zwischen zwei aufeinander folgenden Netzen weniger als 10 % betrug. Die konvergierende Maschengröße wurde dann auch für die erkrankten Modelle verwendet, wobei einige weitere Verfeinerungen im Bereich des Pouch vorgenommen wurden. Für das normale Modell wurden insgesamt 69608 Elemente und 88350 Knoten bei der feinsten für die Analyse verwendeten Maschenweite (ein Viertel der Geometrie) verwendet. Für die neun kranken Modelle wurden zwischen 69764 Elemente und 80656 Elemente (88605 bzw. 102440 Knoten) verwendet (ein Viertel der Geometrie). Eine lokale Materialausrichtung wurde mit der in Abaqus verfügbaren Option der diskreten Formulierung festgelegt, um die Faserausrichtung in jedem Element, wie in der Dehnungsenergiefunktion erforderlich, korrekt zu definieren.
Ergebnisanalyse
Insgesamt wurden 10 Modelle (ein normales und neun erkrankte Modelle mit unterschiedlichen Beutelgrößen) berücksichtigt. Jedes Modell wurde mit 5 verschiedenen Sätzen von Materialparametern simuliert, was zu insgesamt 50 simulierten Fällen führte. Um die Modelle miteinander vergleichen zu können, ist ein Maß für das Spannungsniveau erforderlich. Da wir kein Versagenskriterium aufstellen, sondern lediglich die Variationen unter verschiedenen Bedingungen untersuchen, wäre jedes Maß wie die maximale Hauptspannung oder die von-Mises-Spannung angemessen. Die Ergebnisse werden hier nur in Bezug auf die maximale Hauptspannung dargestellt, um redundante Informationen zu vermeiden, da die Gesamtbeobachtungen mit der von-Mises-Spannung ähnlich ausfielen. Die Analyse und die Ergebnisse der von Mises-Spannung sind in den Daten zu dieser Studie enthalten, falls der Leser sie einsehen möchte. Für jeden simulierten Fall wurde die maximale Hauptspannung (im Schwerpunkt eines Netzelements), bezeichnet als \({\sigma }_{MPS}\), in einem Druckbereich von 0 bis 5 kPa mit einer Schrittweite von 0,25 kPa beobachtet. Ein Python-Skript wurde entwickelt, um automatisch nach dem Maximalwert von \({\sigma }_{MPS}\), bezeichnet als \({\sigma }_{MPS,max}\), bei den verschiedenen Drücken für jeden simulierten Fall zu suchen. Für jedes Modell wurde der für jeden simulierten Fall (d. h. für alle fünf Sätze von Materialparametern) erhaltene Durchschnittswert berechnet und für die nachfolgende Analyse beibehalten. Diese Werte werden als \({\sigma }_{MPS,\,max}^{avg}\) und \({\sigma }_{MPS,\,max}^{avg,\,n}\) für kranke bzw. normale Modelle bezeichnet.
Die Werte \({\sigma }_{MPS,\,max}^{avg}\) wurden für einen Druck zwischen 1 und 5 kPa (in Schritten von 0,25 kPa) mit verschiedenen Parametern der Pouch-Geometrie korreliert (Abb. 1c) korreliert, um den Zusammenhang zwischen der Pouch-Geometrie und der hohen Belastung zu ermitteln: die Breite des Pouch-Halses entlang der \(x\)-Achse \({D}_{x}\), die Breite des Pouch-Halses entlang der \(z\)-Achse \({D}_{z}\), die Fläche an der Basis des Pouch-Halses \({A}_{b}\) und die Oberfläche des Pouches auf der Lumenseite \({S}_{p}\). Der Pearson-Korrelationskoeffizient \({r}^{2}\) wurde für jeden Parameter berechnet. Der zweiseitige p-Wert wurde ebenfalls berechnet, um die Signifikanz der Korrelation zu bewerten.
Darüber hinaus haben wir den Druck \({P}_{d}\) in den kranken Modellen so berechnet, dass für einen gegebenen Druck \({P}_{n}\) im normalen Dickdarm gilt:
Der folgende Druckfaktor wurde anschließend berechnet als:
Dieser Faktor gibt an, um wie viel Prozent der Druck \({P}_{n}\)im erkrankten Dickdarm reduziert werden muss, damit \({\sigma }_{MPS,max}\) ähnlich ist wie \({\sigma }_{MPS,\,max}^{n}\), d. h.e Maximalwert der maximalen Hauptspannung im erkrankten Modell den entsprechenden Wert im normalen Modell nicht übersteigt. Der reduzierte Druck wird dann als \({P}_{d}\) bezeichnet. Konkret wurde für jeden simulierten Fall \({P}_{n}\) um 0,25 kPa reduziert, bis die Beziehung aus Gl. 6 erfüllt war, wodurch der entsprechende Wert von \({P}_{d}\) und der Druckfaktor \(f\) berechnet wurde. Dies wurde für \({P}_{n}\) im Bereich von 2 bis 5 kPa (in Schritten von 1 kPa) durchgeführt. Der für die Modelle über alle simulierten Fälle ermittelte Durchschnittswert wurde berechnet und für die nachfolgende Analyse beibehalten.
Schließlich haben wir die Einflusszone eines Beutels ermittelt, d. h. den Abstand um einen Beutel herum, in dem die Spannung erhöht ist. Zu diesem Zweck erstellten wir für jeden erkrankten Fall eine Karte der maximalen Hauptspannung auf der lumenseitigen Oberfläche des Dickdarms (da die Spannung auf dieser Oberfläche am höchsten ist) entlang von Maschenknoten, die sich auf den Längs- und Umfangswegen befinden, die durch das Zentrum des Pouches führen. Die Entwicklung der maximalen Hauptspannung entlang dieser Pfade wurde als Funktion der Entfernungen \({d}_{l}\) und \({d}_{c}\), gemessen in Bezug auf die Mitte des Pouches, beobachtet. Dann berechneten wir die weitesten Entfernungen \({d}_{l}^{inf}\) entlang des Längspfades und \({d}_{c}^{inf}\) entlang des Umfangspfades, nach denen die maximale Hauptspannung innerhalb von 10 % des entsprechenden Wertes im Normalmodell entlang derselben Pfade abfällt. Diese Abstände bildeten unser Maß für die Einflusszone. In Anbetracht der Tatsache, dass sie nach einem bestimmten Druck einen Plateauwert erreichen, wurden ihre Durchschnittswerte über alle Fälle für jedes Modell bei 5 kPa mit verschiedenen Parametern der Pouch-Geometrie korreliert, ähnlich wie bei \({\sigma }_{MPS,\,max}^{avg}\).
Alle Berechnungen wurden in der Programmiersprache Python durchgeführt, indem Jupyter-Notebooks42 entwickelt wurden. Die Daten wurden mit der Pandas-Bibliothek von Python gespeichert und manipuliert43. Die grundlegenden mathematischen Operationen wurden mit der NumPy-Bibliothek durchgeführt44. Der Korrelationskoeffizient \({r}^{2}\) und der zweiseitige p-Wert wurden mit der Funktion „stats“ der Scipy-Bibliothek45 berechnet. Alle Diagramme wurden mit der Matplotlib-Bibliothek46 erstellt.