Tilton hatte frühe Rollen in Fernsehserien wie Happy Days und Eight Is Enough. Ihren ersten Filmauftritt hatte sie neben Jodie Foster in Freaky Friday (1976). Im Jahr 1978 hatte Tilton einen Cameo-Auftritt in dem John-Milius-Film Big Wednesday. Im darauffolgenden Jahr gelang ihr der große Durchbruch, als sie von 1978 bis 1985 und von 1988 bis 1990 in der Fernsehserie Dallas an der Seite der Schauspieler Jim Davis, Barbara Bel Geddes und Larry Hagman die Rolle der Lucy Ewing spielte, der durchtriebenen und häufig frustrierten Enkelin von John „Jock“ Ewing Sr. und der früheren Eleanor „Ellie“ Southworth. Außerdem trat sie 1980 in einer Folge des Serienablegers Knots Landing auf. Auf dem Höhepunkt ihrer Dallas-Berühmtheit erhielt sie ein Gehalt von 50.000 Dollar pro Folge, erschien auf 500 Titelseiten von Zeitschriften und zog bei ihrer TV-Hochzeit 1981 65 Millionen Zuschauer an.
Tilton ist auch Sängerin und lieh ihre stimmlichen Fähigkeiten 1978 einer Folge von Dallas mit dem Titel „Runaway“, in der Greg Evigan eine Gastrolle hatte. 1984 veröffentlichte sie die Dance-Pop-Single „C’est La Vie“, die in mehreren europäischen Ländern ein Hit wurde, nicht jedoch in den Vereinigten Staaten. In den Jahren 1979 und 1991 trat sie in der Sendung Circus of the Stars auf, wobei sie einmal in einem goldenen Bikini die Rolle des Zielmädchens eines Messerwerfers übernahm. Tilton trat auch in Spielshows wie Family Feud, Battle of the Network Stars, Hollywood Squares, Pyramid, 1 vs. 100 und Catch 21 auf, unter anderem als Jurorin in der 1979-1982 syndizierten Version von Match Game. Sie moderierte auch den unverkauften Pilotfilm für eine mögliche Wiederbelebung der Show als MG2 im Jahr 1996.
Tilton war Gastmoderatorin in einer Folge von Saturday Night Live am 21. Februar 1981, die eine Parodie auf die berühmte „Who shot J.R.?“-Folge von Dallas enthielt. In der Folge wurde Darsteller Charles Rocket von einem Scharfschützen in die Brust geschossen, während er einen Sketch über ein sexy Paar (mit Gail Matthius als Partnerin) aufführte, das einen Hund badete und Anspielungen machte. Am Ende der Show, während der Verabschiedung, fragte Tilton Rocket, wie er sich fühlte, als er angeschossen wurde. In seiner Rolle improvisierte Rocket: „Oh Mann, das ist das erste Mal in meinem Leben, dass auf mich geschossen wird. Ich würde gerne wissen, wer das getan hat.“ Die Improvisation von Rocket, die gegen die FCC-Sendestandards verstieß, führte zu seiner Entlassung aus der Besetzung der Show.
Tilton trat in den 1990er Jahren in einer Reihe von Werbespots für die Abdominizer-Linie von Direktvertriebs-Workoutgeräten auf. Sie trat als sie selbst in einer Folge von Married… with Children mit dem Titel „Tis Time to Smell the Roses“ auf, in der ihre Beteiligung am Abdominizer gezeigt wurde. Darüber hinaus spielte sie in mehreren Komödien mit, wie z. B. The Silence of the Hams (1994), Superhero Movie (2008) und Paranormal Calamity (2010). Im Jahr 2005 trat sie in der britischen Reality-TV-Show The Farm auf.
Im Jahr 2001 wurde Tilton von der Young Artist Foundation für ihre Rolle als Lucy Ewing in der Original-Fernsehserie Dallas mit dem Former Child Star „Lifetime Achievement“ Award ausgezeichnet. Im Januar 2012 nahm Tilton an der siebten Staffel der britischen Eiskunstlaufshow Dancing on Ice teil, bei der sie mit dem amerikanischen Eiskunstläufer Matthew Gonzalez gepaart war. Tilton wurde jedoch in der fünften Woche der 12-wöchigen Staffel aus dem Wettbewerb geworfen.
Im Jahr 2012 trat Tilton der Besetzung der TNT-Revival-Serie Dallas bei und spielte ihre Rolle als Lucy Ewing in einer Reihe von Episoden erneut.