Tilton havde tidlige roller i tv-serier som Happy Days og Eight Is Enough. Hun havde sin første filmoptræden sammen med Jodie Foster i Freaky Friday (1976). I 1978 havde Tilton en cameooptræden i John Milius’ film Big Wednesday. Året efter fik hun sit store gennembrud ved at få rollen som Lucy Ewing, det snedige, frække, frække og ofte frustrerede barnebarn af John “Jock” Ewing Sr. og den tidligere Eleanor “Ellie” Southworth i tv-serien Dallas, ved siden af skuespillerne Jim Davis, Barbara Bel Geddes og Larry Hagman, fra 1978 til 1985 og fra 1988 til 1990. Hun var også med i et afsnit af seriens spin-off Knots Landing i 1980. Da hun var på toppen af sin berømmelse i Dallas, modtog hun en løn på 50.000 dollars pr. afsnit, optrådte på 500 magasinomslag og tiltrak 65 millioner seere til sit tv-bryllup i 1981.
Tilton er også sangerinde og lånte sine vokale evner til et afsnit af Dallas fra 1978 med titlen “Runaway”, hvor Greg Evigan medvirkede som gæstestjerne. I 1984 udgav hun dance-pop-singlen “C’est La Vie”, som blev et hit i flere europæiske lande, men ikke i USA. Hun optrådte i Circus of the Stars i 1979 og 1991, hvor hun ved en lejlighed optrådte som målpige for en knivkaster, mens hun var klædt i en guldbikini. Tilton optrådte også i gameshows som Family Feud, Battle of the Network Stars, Hollywood Squares, Pyramid, 1 vs. 100 og Catch 21, herunder som paneldeltager i den syndikerede version af Match Game i 1979-1982. Hun var også vært for den usolgte pilotfilm til en mulig genoplivning af showet i syndikering som MG2 i 1996.
Tilton var gæstevært i et afsnit af Saturday Night Live den 21. februar 1981, som indeholdt en parodi på det berømte “Hvem skød J.R.?”-afsnit af Dallas. I afsnittet blev skuespilleren Charles Rocket skudt i brystet af en snigskytte, mens han lavede en sketch om et sexet par (med Gail Matthius som hans partner), der badede en hund og spyttede hentydninger ud. I slutningen af showet spurgte Tilton under “farvel” Rocket, hvordan han havde det med at blive skudt. Rocket improviserede i sin karakter: “Åh, mand, det er første gang i mit liv, at jeg nogensinde er blevet skudt. Jeg vil gerne vide, hvem fanden der gjorde det.” Rockets improvisation, som var i strid med FCC’s udsendelsesstandarder, førte til, at han blev fyret fra showets rollebesætning.
Tilton optrådte i en række reklamer for Abdominizer-serien af direkte markedsført træningsudstyr i 1990’erne. Hun optrådte som sig selv i et afsnit af Married… with Children med titlen “Tis Time to Smell the Roses”, som sendte hendes involvering med Abdominizer op. Derudover har hun medvirket i flere send-up-komedier, såsom “The Silence of the Hams” (1994), “Superhero Movie” (2008) og “Paranormal Calamity” (2010). I 2005 medvirkede hun i det britiske reality-tv-show The Farm.
I 2001 blev Tilton hædret af Young Artist Foundation med prisen Former Child Star “Lifetime Achievement” Award for sin rolle som Lucy Ewing i den originale tv-serie Dallas. I januar 2012 var Tilton deltager i det britiske skøjteshow Dancing on Ice i den syvende sæson, hvor hun var sammen med den amerikanske kunstskøjteløber Matthew Gonzalez. Tilton blev dog stemt ud af konkurrencen i uge fem af 12 uger.
I 2012 blev Tilton med i TNT’s genoplivningsserie Dallas og genoptog sin rolle som Lucy Ewing i en række episoder.