Margaret H. Hamilton blev født i Paoli, Indiana, og studerede matematik på University of Michigan og Earlham College. Hun dimitterede med en bachelorgrad i 1958 og havde planer om at tage en kandidatgrad på Brandeis University. I stedet tog Hamilton en midlertidig stilling på Massachusetts Institute of Technology (MIT), hvor hun udviklede software til vejrprognoser for professor Edward N. Lorenz på Librascope LGP-30- og PDP-1-computerne og bemærkede på det tidspunkt, at programmører lærte deres fag ved praktisk træning (der var endnu ingen formelle datalogiprogrammer på universiteterne).
Fra 1961-63 arbejdede Hamilton på det massive amerikanske SAGE-luftforsvarssystem på Lincoln Laboratories, hvor hun for første gang begyndte at interessere sig for softwarepålidelighed. “Når computeren gik ned under udførelsen af dit program, var der intet at skjule. Lysene ville blinke, klokkerne ville ringe, og alle, udviklere og computeroperatører, ville komme løbende for at finde ud af, hvis program der gjorde noget dårligt ved systemet”.
I tiden for Apollo-rummissionerne ledede Hamilton det hold, der skabte den indbyggede flyvesoftware til NASA’s Apollo-kommandomoduler og måne-moduler. Hun var ansvarlig for Apollo- (og Skylab-) flysoftware om bord, samtidig med at hun var direktør for Software Engineering Division ved MIT’s Instrumentation Laboratory. I denne tid på MIT ønskede hun at give deres software “legitimitet”, ligesom andre ingeniørdiscipliner, så den (og dem, der byggede den) ville få den respekt, den fortjente; og som følge heraf fandt hun på udtrykket “software engineering” for at skelne den fra andre former for ingeniørarbejde.
Med sine programmer til fejlfinding og genopretning af Priority Displays skabte hun nye “man in the loop”-koncepter, der gav mulighed for, at flysoftwaren om bord kunne kommunikere asynkront i realtid med astronauten i et distribueret system af systemmiljøer. Dette gjorde det muligt for softwaren (som kørte parallelt med astronauterne) at afbryde astronauterne og erstatte deres normale skærme med prioriterede skærme for at advare dem i tilfælde af en nødsituation under en Apollo-mission. Dette var tilfældet under Apollo 11-landingen.
Hun afsluttede Apollo-indsatsen ved at lede sit team til at foretage en empirisk analyse baseret på erfaringerne fra udviklingen af Apollo-flyvesoftwaren om bord på flyet. Disse erfaringer blev formaliseret i en teori for systemer og software, som er oprindelsen og en stor del af grundlaget for Hamiltons Universal Systems Language (USL).
Hamilton er stifter og administrerende direktør for Hamilton Technologies, Inc. Hun er ansvarlig for udviklingen af Universal Systems Language (USL) sammen med dets integrerede system-til-software “Development Before the Fact” forebyggende livscyklus og dets automatisering, 001 Tool Suite; alt sammen baseret på hendes matematiske teori om kontrol for systemer og software.
På grund af dets forebyggende paradigme, med USL, i stedet for at lede efter flere måder at teste for fejl på og fortsætte med at teste for fejl sent i livscyklussen, tillades størstedelen af fejlene, herunder alle grænsefladefejl, ikke i et system, alene på grund af den måde, det er defineret på.
I over fem årtier har Hamiltons metoder haft stor indflydelse på området software engineering frem til og med i dag.
Hamilton modtog NASA Exceptional Space Act Award (2003) og Presidential Medal of Freedom, som blev tildelt af Barack Obama (2016).