Bookshelf

Funktion

Abortive Treatments

Anti-inflammatoriske midler (NSAIDs og Acetaminophen)

NSAIDs er de vigtigste valg og har den største styrke af evidens. Ibuprofen, naproxen natrium, acetylsalicylsyre (ASA) og diclofenac kalium har alle beviser for effektivitet i dobbeltblindede randomiserede kontrollerede forsøg, som er analyseret i systematiske oversigter. NSAID’er omfatter aspirin, naproxen, ibuprofen, tolfenaminsyre, diclofenac, piroxicam, ketoprofen og ketorolac.

Acetaminophen og kombinationen af acetaminophen/aspirin/kaffein har også vist konsistente beviser for effektivitet ved akut migræne.

Virkningsmekanisme

NSAID’er hæmmer prostaglandinsyntesen. NSAID’er hæmmer reversibelt cyclooxygenase (COX) 1 og 2. De NSAID’er, der hæmmer prostaglandin E2-syntesen, er effektive til behandling af akutte migræneanfald. Aspirin virker som en irreversibel COX I- og 2-hæmmer.

Og selv om det ikke er helt forstået, er den nuværende opfattelse, at acetaminophen påvirker centrale processer, f.eks. positive virkninger på de serotonerge nedadgående hæmmende veje. Det kan også påvirke opioidergiske systemer, eicosanoid-systemer og nitrogenoxid-holdige veje.

Administration

• Aspirin: PO tablet med standarddoseringer på 325 mg, 500 mg og 400 mg brus; behandlingsdosis på op til 1000 mg
• Naproxen: PO-tablet med standarddoseringer på 220 mg, 275 mg, 500 mg og 550 mg; behandlingsdosis på 550 til 1100 mg pr. døgn i opdelte doser
• Ibuprofen: PO-tablet med standarddoseringer på 200 mg, 400 mg, 600 mg og 800 mg; behandlingsdosis på 200 til 800 mg
• Tolfenaminsyre: PO-tablet med standard- og behandlingsdosis på 200 mg
• Diclofenac: PO-tablet med standarddosering på 50 mg; behandlingsdosering på 50 til 100 mg
• Piroxicam: PO kapsler med standarddoseringer på 10 mg, 20 mg; behandlingsdosis på 40 mg.
• Ketorolac: Parenteral dosering med standarddoser på 30 til 60 mg; behandlingsdosis på 30 til 60 mg

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af NSAID’er er GI-symptomer, som omfatter dyspepsi, abdominal svie eller ubehag og diarré. Andre mindre almindelige symptomer omfatter let blå mærker, pruritus, udslæt, overfølsomhedsreaktion hos astmatikere, gastritis, esophagitis, GI-blødning, nyresvigt, nedsat leverfunktion og kardiovaskulære hændelser.

Bortset fra allergiske reaktioner er der ikke observeret alvorlige bivirkninger ved paracetaminophen, når det tages i passende doser. Efter højere doser eller længere tids indtagelse af acetaminophen kan der forekomme hepatotoksicitet og nefrotoksicitet (mindre almindeligt).

Kontraindikationer

Foruden NSAID-overfølsomhedsreaktion er en anden aftalt absolut kontraindikation for personer i den præoperative periode af koronar bypass-transplantation. Advarsler omfatter personer med betydelig kardiovaskulær sygdom, nyreinsufficiens, gastrointestinale erosive lidelser, blødningsdiatese og personer, der tager warfarin.

For acetaminophen omfatter kontraindikationerne overfølsomhedsreaktioner og alvorlig aktiv leversygdom.

Triptaner

Syv triptaner er godkendt af FDA og markedsføres til akut behandling af migræne. De omfatter sumatriptan, eletriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan og almotriptan. Triptaner er betydeligt dyrere end NSAID-præparater som en klasse. De er ofte terapeutiske valg, hvis andre behandlinger har slået fejl (dvs. NSAID, acetaminophen), eller hvis hovedpinen er alvorlig.

Virkningsmekanisme

Triptaner er serotoninreceptoragonister med høj affinitet for 5-HT1B- og 5-HT1D-receptorer og variabel affinitet for 5-HT1F-receptorer. Den foreslåede virkningsmekanisme involverer binding af postsynaptiske 5-HT1B-receptorer på blodkarrenes glatte muskelceller og præsynaptiske 5-HT1D-receptorer på trigeminusnerveterminalerne og dorsalhornsneuroner.

Administration

Sumatriptan: PO tablet med standarddoseringer på 100, 50 og 25 mg; fås også parenteralt (dog IV kontraindiceret på grund af dets potentiale til at forårsage vasospasme)

Eletriptan: PO-tablet med standarddoseringer på 40 og 20 mg; kontraindiceret hos patienter med nyresvigt, arytmier og hjertesvigt

Naratriptan: PO-tablet med standarddoseringer på 2,5 og 1 mg; har en sulfa-gruppe

Zolmitriptan: PO-tablet med standarddoseringer på 5 og 2,5 mg; fås også som wafer og næsespray; wafer indeholder phenylalanin

Rizatriptan: PO-tablet med standarddoseringer på 10 og 5 mg; fås også som wafer; wafer indeholder phenylalanin

Frovatriptan: PO-tablet med en standarddosis på 2,5 mg

Almotriptan: PO tablet med standarddosis på 12,5 og 6,25 mg; har en sulfa-gruppe

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af triptaner omfatter tryk- eller tæthedsfornemmelser i brystet, halsen eller kæben; tunghed i lemmerne; myalgi og træthed. Mindre almindelige bivirkninger omfatter rødme, paræstesier, svimmelhed, astheni og mental uklarhed.

Kontraindikationer

Triptaner har associationer med øget blodtryk, og klinikere bør undgå at give dem til patienter med ukontrolleret hypertension, iskæmisk hjertesyndrom, cerebrovaskulært syndrom eller perifer vaskulær tilstand. Patienterne bør heller ikke tage dem inden for 24 timer efter administration, et andet triptan eller medicin af ergot-typen. Triptaner er også kontraindiceret ved hemiplegisk eller basilær migræne og patienter med nedsat leverfunktion.

Antiemetika

Når en migræne er forbundet med kvalme/opkastning, er et antiemetikum et glimrende valg til behandling. Administrationen af et antiemetikum sker ofte i kombination med enten et NSAID eller et triptan, men kan også anvendes som monoterapi. To almindelige antiemetika, der anvendes, omfatter metoclopramid og prochlorperazin. Metoclopramid har den største evidens for effektivitet i forbindelse med migræne og er forbundet med mindre sandsynlighed for ekstrapyramidale bivirkninger end prochlorperazin, men begge er gode indledende muligheder. Domperidon, promethazin, chlorpromazin er andre eksempler på antiemetika.

Virkningsmekanisme

Metoclopramid er et benzamid, der antagoniserer D2-receptoren ved lavere doser og 5HT-3-receptoren ved højere doser.

Prochlorperazin og chlorpromazin er dopaminantagonister (D2-receptor), der giver antiemetiske og migrænelindrende virkninger.

Administration

Metoclopramid: PO- og parenterale formuleringer findes; behandlingsdoser på 10 – 20 mg

Prochlorperazin: PO, parenterale og rektale formuleringer findes; behandlingsdosis på 10 mg (PO og parenteralt) og 25 mg (rektalt)

Chlorpromazin: PO og parenterale formuleringer findes; behandlingsdosis på 0,1 mg/kg op til 25 mg

Bivirkninger

De fleste antiemetika, der anvendes til migræne, er forbundet med en risiko for forlængelse af QT-intervallet og torsades de pointes. Metoclopramid, prochlorperazin og chlorpromazin kan forårsage dystoni, tardiv dyskinesi og akathisia (tilsammen kendt som ekstrapyramidale symptomer). Samadministration med diphenhydramin kan forhindre disse symptomer. Andre bivirkninger er ualmindelige og kan omfatte hovedpine og allergiske reaktioner som anafylaksi.

Kontraindikationer

Med hensyn til dopaminantagonisterne omfatter kontraindikationerne kendte overfølsomhedsreaktioner og kendte ekstrapyramidale symptomreaktioner.

Ergotaminer

Triptaner har stort set erstattet ergotaminer, da undersøgelser har vist større effekt for triptaner. Dihydroergotamin har vist en vis effektivitet, mens effektiviteten af ergotamin er usikker. I en systematisk gennemgang var dihydroergotamin ikke så effektivt som triptaner, men i kombination med et antiemetikum viste det sig, at dihydroergotamin var lige så effektivt som ketorolac, opiater eller valproat. Dihydroergotamin kan være en nyttig mulighed, når patienterne ikke reagerer på anden medicin, herunder triptaner.

Virkningsmekanisme

Ergotaminer er, ligesom triptaner, potente 5-HT 1b/1d-receptoragonister. De indebærer en indsnævring af de teoretiserede smerteproducerende intrakranielle ekstracerebrale blodkar ved 5-HT1B-receptorerne og hæmmer den trigeminale neurotransmission ved både perifere og centrale 5-HT1D-receptorer. De interagerer også med andre serotonin-, adrenerge- og dopaminreceptorer. De forårsager indsnævring af perifere og kraniale blodkar.

Administration

Dihydroergotamin: Parenteral dosering med doser mellem 0,5 – 1 mg; intranasal formulering fås (4 mg)

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger omfatter kvalme og opkastning. A med et antiemetisk middel. Dysphori er en anden observeret bivirkning (central 5-HT1A-agonisme).

Kontraindikationer

I lighed med triptaner bør personer med kardiovaskulær sygdom undgå brug af ergotaminer. De perifere vaskulære konstriktive virkninger af ergotaminer er mere udtalte end triptaner, da triptaner ikke har aktivitet ved adrenerge og 5-HT2A-receptorer.

Præventive behandlinger

Beta-blokkere

Propranolol, timolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol og nadolol har vist positive resultater i undersøgelser af migræneforebyggelse. Betablokkere med intrinsisk sympathomimetisk aktivitet (såsom acebutololol, alprenolol, oxprenolol og pindolol) er ikke effektive til migræneforebyggelse.

Administration

Propranolol: PO-formuleringer med øjeblikkelig frigivelse og langtidsvirkende formuleringer fås; dosis for øjeblikkelig frigivelse varierer fra 80 til 240 mg/dag fordelt hver 6. til 8. time; dosis for langtidsvirkende frigivelse er 80 til 240 mg/dag

Timolol: PO-formulering med doser på 20-30 mg/dag

Bisoprolol: PO-formulering med doser på 2,5 til 10 mg/dag

Metoprolol: PO-formulering med doser på 2,5 til 10 mg/dag

Metoprolol: PO-formulering med doser på 50 til 200 mg/dag to gange dagligt

Atenolol: PO-formulering med doser på 50 til 200 mg/dag

Nadololol: PO-formulering med doser på 40 til 240 mg/dag

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismerne for betablokkere i forbindelse med forebyggelse af migræne er ikke helt forstået. Tanken er, at de beta-1-medierede virkninger kunne hæmme noradrenalinfrigivelse og tyrosinhydroxylaseaktivitet, hvilket forklarer den profylaktiske virkning. Andre muligheder omfatter serotonerg blokade, hæmning af thalamisk aktivitet og nitrogenoxidblokade.

Bivirkninger

Hyppige bivirkninger omfatter døsighed, træthed, svimmelhed og svaghed. Andre bivirkninger omfatter vægtøgning, symptomatisk hypotension, kvalme/opkastning, diarré, følelse af kulde i ekstremiteterne og tør hud/mund/øjne, bradykardi, bronkospasme, dyspnø, alopeci, synsforstyrrelser, søvnløshed, seksuel dysfunktion og ændringer i metabolismen.

Kontraindikationer

Astma og kronisk obstruktiv lungesygdom har været klassiske kontraindikationer på grund af betablokkernes potentiale til at forårsage bronkospasme. Kokainforgiftning er en anden kontraindikation på grund af risikoen for koronar vasospasme. Denne kontraindikation er genstand for debat.

Antiepileptika

Flere antiepileptika (AED’er) er blevet undersøgt og har vist sig effektive til forebyggelse af migræne, hvor topiramat og valproat har den bedste dokumentation.

Administration

Topiramat: PO-formulering med doser på 25-200 mg/dag

Valproat: PO-formulering med doser på 25-200 mg/dag

Valproat: PO-formulering med forlænget (en gang dagligt) og forsinket (2 opdelte doser dagligt) frigivelse er tilgængelig; doser på 500-1500 mg/dag

Virkningsmekanisme

I lighed med betablokkere er det uklart, hvilken virkning antiepileptika har på migræneforebyggelse. For topiramat gælder, at det blokerer flere kanaler såsom spændingsafhængige natrium- og calciumkanaler. Det har også vist sig at hæmme glutamatmedieret excitatorisk neurotransmission, lette GABA-A-medieret hæmning, hæmme kulsyreanhydraseaktivitet og reducere CGRP-sekretionen fra trigeminusneuroner. For valproat kan flere mekanismer i lighed med topiramat bidrage til forebyggelse af migræne. De omfatter styrkelse af GABAerg hæmning, blokering af excitatoriske ionkanaler og nedregulering af ekspressionen af CGRP i hjernevæv.

Bivirkninger

Fælles bivirkninger af topiramat omfatter kvalme/opkastning, diarré, somnolens, svimmelhed, vægttab, paræstesier, træthed, nasopharyngitis og vægttab. Andre bivirkninger omfatter tachypnø, hjertebanken, blødning, humørsvingninger, dysuri, hæmaturi og øget hyppighed af vandladning.

Fælles bivirkninger af valproat omfatter kvalme/opkastning, diarré, mavesmerter, hovedpine, døsighed, hårtab, rysten, svimmelhed, synsforstyrrelser, tinnitus, ændringer i appetitten og vægtøgning. Andre bivirkninger omfatter forvirring, alvorlig døsighed, blødning og betændelse.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for topiramat er en kontraindikation for lægemidlet.

Kontraindikationer for brug af valproat omfatter leverdysfunktion/-sygdom, mitokondrielle lidelser, overfølsomhed, urinstofcyklusforstyrrelser og graviditet.

Kalciumkanalblokkere

Flunarizin er den bedst undersøgte af de calciumkanalblokkere til forebyggelse af migræne (dog ikke tilgængelig i USA). Verapamil og cinnarizin er andre medikamenter, der er off-label til migræneforebyggelse. Verapamil er sandsynligvis den mest almindeligt anvendte calciumkanalblokker til migræneforebyggelse i USA

Administration

Flunarizin: PO-formulering på 5 til 10 mg/dag

Verapamil: PO-formulering på 120 til 480 mg/dag i 3 opdelte doser

Virkningsmekanisme

I lighed med de andre migræneforebyggende behandlinger er kalciumkanalblokkernes rolle i forbindelse med migræneforebyggelse uklar. Flunarizin er en ikke-selektiv calciumantagonist. Ud over kalciumkanalaktivitet blokerer det spændings-gated natriumkanaler, virker som en D2-dopaminantagonist og øger leptinniveauet.

Bivirkninger

Bivirkninger omfatter forstoppelse, kardiale konduktionsfejl ved højere doser, svimmelhed, forstoppelse, hovedpine, kvalme/opkastning, rødme, ødemer, døsighed og hypotension. Mindre almindelige bivirkninger omfatter seksuel dysfunktion, gingival overvækst og leverdysfunktion.

Kontraindikationer

Kontraindikationer omfatter overfølsomhedsreaktioner, akut koronarsyndrom, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, alvorlige stenotiske hjerteklapdefekter og kardiale konduktionsforstyrrelser.

Antidepressiva

De mest undersøgte antidepressiva, der har vist effekt til forebyggelse af migræne, er det tricykliske antidepressivum (TCA) amitriptylin og den selektive serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI) fluoxetin. Andre TCA’er og serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmeren venlafaxin er blevet undersøgt og kan være effektive til migræneforebyggelse, selv om evidensen er kortfattet.

Administration

Amitriptylin: PO-formulering på 10 til 150 mg/dag

Fluoxetin: PO-formulering på 20 til 40 mg/dag

Virkningsmekanisme

I lighed med andre lægemidler til forebyggelse af migræne er antidepressiva’s rolle i forbindelse med migræneforebyggelse uklar. Amitriptylin er en blandet serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmer og har følgende mekanismer: alfa2-adrenoceptoragonisme, natriumkanalblokade, der bidrager til antimuscariniske og antihistaminiske virkninger og kortikal spredningsdepression.

Fluoxetin er en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer, der fører til øgede niveauer af serotonin. Noradrenalin-genoptagelseshæmning forekommer ved højere doser.

Bivirkninger

Bivirkninger af tricykliske antidepressiva omfatter antimuskariniske virkninger såsom mundtørhed, sløret syn, forstoppelse, urinretention, forhøjet kropstemperatur og overdreven svedtendens. Andre bivirkninger omfatter morgensedation, takykardi, livlige drømme, vægtøgning, hypotension, seksuel dysfunktion, forvirring og QT-forlængelse.

Bivirkninger af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere omfatter seksuel dysfunktion, døsighed, vægtøgning, søvnløshed, svimmelhed, hovedpine, tør mund, sløret syn, kvalme, udslæt, rysten og forstoppelse. SSRI’er kan også forlænge QT-intervallet.

Kontraindikationer

For TCA’er er samadministration med monoaminoxidasehæmmere (MAOI) kontraindiceret på grund af den øgede risiko for serotoninsyndrom. Overfølsomhedsreaktioner og samtidig indgift af cisaprid er også kontraindiceret.

For SSRI’er er samtidig administration af lægemidler, der øger risikoen for serotoninsyndrom betydeligt, kontraindiceret. Disse lægemidler omfatter monoaminoxidasehæmmere, linezolid og methylenblåt. Andre kontraindikationer omfatter overfølsomhedsreaktioner og samtidig administration med pimozid eller thioridazin.

Andre og fremtidige overvejelser

Triptaner med NSAID’er

Forskning har vist, at kombineret brug af et triptan og et NSAID er mere effektivt end at bruge en af lægemiddelklasserne alene til akut migrænebehandling. Den bedst undersøgte kombination er sumatriptan plus naproxen PO. De to klasser af lægemidler, der har forskellige virkningsmekanismer, menes at give en bedre lindring. I flere undersøgelser er der anvendt sumatriptan 85 mg plus naproxen 500 mg og sumatriptan 50 mg plus naproxen 500 mg. I en oversigtsartikel med metaanalyse blev der ikke fundet nogen signifikant forskel mellem brugen af sumatriptan 85 mg – naproxen combo og sumatriptan 50 mg – naproxen combo.

Lasmiditan

Lasmiditan er en serotonin 5-HT1F receptoragonist, som har vist sig effektiv til akut migrænebehandling. Nytteværdien af denne medicin er, at den mangler vasokonstriktoriske virkninger som dem, der ses i triptaner, og dermed tilbyder personer med kardiovaskulære sygdomme et alternativ til triptaner. I undersøgelser er der anvendt op til lasmiditan 200 mg PO med god effekt; der var dog hyppige rapporter om bivirkninger. I en nyere fase, tre multicenter, dobbeltblind, randomiseret, kontrolleret undersøgelse, rapporterede mellem 25,4 % og 39,0 % af de patienter, der fik lasmiditan, om bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger var svimmelhed, somnolens og paræstesier.

Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)

CGRP monoklonale antistoffer (mAbs) er den eneste klasse af aktuelt anvendte forebyggende midler, der er eksplicit udviklet til behandling af migræne. Den nuværende opfattelse er, at CGRP medierer den vasodilaterende komponent af neurogen inflammation, da CGRP er en vidt udbredt vasodilator. CGRP mAbs er rettet mod enten selve CGRP-molekylet eller CGRP-receptoren. I netværksmetaanalysen syntes CGRP mAbs at være lige så effektive som andre forebyggende behandlinger, men har færre bivirkninger. Langtidsdata om sikkerhed er dog begrænsede. Disse lægemidler omfatter erenumab, fremanezumab og galcanezumab.