Pyrofosfat er et normalt biprodukt af metabolismen. Bifosfonater er analoger af pyrofosfat, som har potente hæmmende virkninger på knogleresorptionen. De er effektive lægemidler ved knoglesygdomme, der er karakteriseret ved øget knogleresorption, såsom Pagets sygdom, osteoporose, hypercalcæmi i forbindelse med kræft, multipel myelom og knoglemetastaser. Bisfosfonaterne adsorberes meget effektivt til hydroxyapatit, som er den krystallinske form af calcium og fosfat i knoglen. Dette gør dem til en nyttig komponent i knoglescanningsmidler.
Den farmakologiske virkning af alle bisfosfonater er ens, men lægemiddelindustriens markedsføringsstrategier har rettet forskellige forbindelser mod behandling af bestemte sygdomme i knogleresorptionen.
Kemi af bisfosfonater
Pyrofosfat produceres af mange anabole processer. Det hydrolyseres hurtigt til de to fosfatgrupper, der indgår i det. Hvis det forbindende iltatom i pyrofosfatmolekylet erstattes af et kulstofatom, dannes der et bisfosfonat (fig. 1). Disse analoger er fuldstændig modstandsdygtige over for hydrolyse og er kemisk ekstremt stabile. Ligesom pyrofosfat binder bisfosfonaterne sig til knoglens hydroxyapatitkrystaller og forhindrer både deres vækst og deres opløsning.
Fig. 1 Kemisk struktur af pyrofosfat og bisfosfonater
Struktur-aktivitetsforhold
Bisfosfonaternes biologiske aktivitet kan ændres ved at ændre strukturen af de to sidekæder på kulstofatomet. Bindingen til knoglemineral afhænger af P-C-P-strukturen og forstærkes ved at inkludere en hydroxylgruppe ved R1. Strukturen og den tredimensionelle konfiguration af R2-sidekæden bestemmer de cellulære virkninger af bisfosfonater og deres relative effektivitet som inhibitorer af knogleresorptionen. Hvert bisfosfonat har sin egen aktivitetsprofil, som bestemmes af dets unikke sidekæde (fig. 2).
| Fig. 2 Struktur-aktivitetsforhold for bisfosfonater | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Bindingen til hydroxyapatit og bisfosfonaternes biologiske aktivitet afhænger af P-C-P-gruppen og strukturen af R1- og R2-sidekæderne. (Modificeret med tilladelse fra Russell et al, 1999).
* Angiver bisfosfonater, der allerede er godkendt til en eller flere indikationer i et eller flere lande |
Efter de lovende resultater, der blev opnået ved den tidlige kliniske anvendelse af etidronat og clodronat, blev der syntetiseret nyere bisfosfonater, der indeholder et primært nitrogenatom i en alkylkæde (pamidronat, alendronat). Dette øgede den antiresorptive effekt med op til hundrede gange. Senere ændringer af R2-sidekæden for at fremstille forbindelser med tertiære nitrogengrupper, f.eks. ibandronat og olpadronat, har yderligere øget virkningen. De mest potente bisfosfonater til dato, risedronat og zoledronat, indeholder et nitrogenatom i en heterocyklisk ring. De er op til 10 000 gange mere potente end etidronat i nogle eksperimentelle systemer. Selv om strukturen af R2-sidekæden er den vigtigste faktor for den antiresorptive styrke, er det nødvendigt med begge fosfonatgrupper, for at stofferne er farmakologisk aktive.
Klinisk farmakologi
Bisfosfonater er karakteriseret ved dårlig intestinal absorption, men meget selektiv lokalisering og langvarig lagring i knoglen. På grund af deres stabilitet absorberes, lagres og udskilles bisfosfonaterne uændret.
Absorption
Den intestinale absorption er meget lav og varierende (1-10 %). Den foregår ved passiv diffusion i maven og den øverste del af tyndtarmen og er reduceret, hvis lægemidlet gives sammen med calcium eller jern. Bisfosfonater gives derfor aldrig i forbindelse med måltider eller sammen med mejeriprodukter.
Klargøring
Med 20-80 % af absorberet bisfosfonat, der hurtigt optages af knoglen, og resten udskilles hurtigt i urinen, er bisfosfonaternes halveringstid i kredsløbet kort (0,5-2 timer). Deponering i knogle finder sted på steder med knogledannelse og -resorption. Denne egenskab udnyttes inden for nuklearmedicin, når bisfosfonat mærket med technetium 99 anvendes til knoglescanning.
Efter at være blevet optaget af knoglen og have haft en virkning, lagres bisfosfonater i knoglen. Halveringstiden synes at være meget lang (sandsynligvis op til flere år) på grund af denne lagring i skelettet. Det er denne langvarige skeletopbevaring, der forklarer, hvorfor enkeltstående eller korte kurser af intravenøse injektioner kan være effektive i lang tid hos patienter med sygdomme, der har en høj knogleomsætning, som f.eks. Pagets sygdom. Bisfosfonater, der er lagret dybt i knoglen, er sandsynligvis inaktive, men der kan helt klart frigives betydelige mængder under resorptivprocessen.
Intravenøs administration
Den dårlige og variable absorption, den langvarige virkning med lagring i knogle samt udviklingen af nye, meget potente bisfosfonater kan forklare, hvorfor intermitterende intravenøs administration er effektiv ved sygdomme med øget knogleresorption. Selv om der i vellykkede forsøg med bisfosfonater i forbindelse med osteoporose er anvendt orale formuleringer, undersøges i et igangværende forsøg tre måneders intravenøse injektioner af et potent medlem af denne klasse.
Intermitterende intravenøs infusion er en vellykket og praktisk metode til behandling af hypercalcæmi i forbindelse med kræft, multipel myelom eller knoglemetastaser fra solide tumorer. Med den stadigt stigende styrke af bisfosfonater undersøges en enkelt hurtig intravenøs injektion nu som et alternativ til de mindre bekvemme og langvarige infusioner.
Bisfosfonaternes virkningsmekanismer
Ektopisk forkalkning
Pyrofosfat hæmmer ektopisk forkalkning in vivo, og dette var en af de tidligst observerede virkninger af bisfosfonater.1 Etidronat er fortsat det bisfosfonat, der med størst sandsynlighed hæmmer forkalkning, når det gives eksperimentelt eller klinisk. De koncentrationer af etidronat, der kræves for at hæmme knogleresorptionen, svarer til de koncentrationer, der forhindrer forkalkning. Dette har den ulempe, at der kan opstå en betydelig undermineralisering af knoglen, hvis etidronat ikke administreres med forsigtighed i en begrænset dosis. Efterhånden som nye bisfosfonatanaloger kom frem, fik ændringerne af kulstofsidekæderne den virkning, at de gradvist øgede deres styrke som knogleresorptionshæmmere, således at de stort set ikke har nogen virkning på forkalkning.
Remodellering
Når bisfosfonater gives til rotter i vækst, reduceres remodelleringen ved enderne af de lange knogler, og der opstår en unormal form. Denne effekt bruges i øjeblikket som model til at vurdere nye stoffers styrke.
Resorption
Bisfosfonater er meget effektive inhibitorer af knogleresorption in vivo og in vitro.2 De virker hurtigt, og den maksimale virkning og dens varighed er relateret til dosis. I organkulturer af knogle kan bisfosfonater hæmme enhver behandling, der anvendes til at øge knogleresorptionen, uanset hvilken behandling der anvendes, hæmme bisfosfonater. I mange af disse organkultursystemer er de struktur-aktivitetsforhold, der er set mellem bisfosfonaterne in vitro, bevaret i in vivo-undersøgelser på rotter. Når resorptionen af isolerede osteoklaster undersøges på knogle- eller dentinskiver, hæmmes denne også af bisfosfonater. Bisfosfonaterne synes at blive optaget af osteoklaster, der er aktive på knogle, og at de hæmmer afgørende intracellulære processer.
Osteoklastisk og osteoblastisk aktivitet
Bisfosfonater virker måske ikke kun gennem direkte på osteoklaster. De kan hæmme osteoblasters aktivitet og proliferation in vitro. Osteoblaster er vigtige stimulatorer af osteoklastdannelse og -aktivitet, og mange faktorer, der stimulerer knogleresorptionen, gør det gennem en virkning på osteoblasterne. En af de mulige virkningsmekanismer for bisfosfonater er at stimulere osteoblasten til at producere hæmmer(e) af osteoklastdannelsen og dermed af knogleresorptionen3 .
Ny indsigt i de molekylære mekanismer for bisfosfonatvirkning
De molekylære mekanismer, hvorved disse virkninger på osteoklaster frembringes, er ved at blive opklaret.4 De første pyrofosfatlignende bisfosfonater (såsom etidronat og clodronat) inkorporeres i adenosintrifosfat (ATP), en energikilde i cellen. De resulterende forbindelser er resistente over for hydrolyse, og deres ophobning fører til osteoklastens død.5
Det vides ikke, om de nitrogenholdige bisfosfonater også inkorporeres i ATP. Det er de sandsynligvis ikke, da deres cellulære virkninger frembringes ved koncentrationer, der er meget lavere end koncentrationerne af første generation af bisfosfonater. De mere potente nitrogenholdige bisfosfonater har for nylig vist sig at hæmme enzymer i mevalonatvejen.6 Denne biosyntetiske vej er ansvarlig for produktionen af kolesterol og også af isoprenoidforbindelser (farnesyldiphosphat og geranylgeranyldiphosphat), som er nødvendige for den posttranslationelle modifikation (prenylering) af små GTPaser. Disse små GTPaser er signalproteiner, der regulerer en række celleprocesser som f.eks. membranopblødning, cytoskelettets organisering og vesikeltrafik, som er nødvendige for osteoklasternes funktion.
VIDERE LÆSNING
Fleisch H. Bisphosphonater i knoglesygdomme: fra laboratoriet til patienten. 4th ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonater: virkningsmekanismer. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. Farmakologi for bisfosfonater og ny indsigt i deres virkningsmekanismer. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Subsidierede recepter på bisfosfonater | ||||
|
Bisfosfonaterne er tilgængelige gennem ordningen for farmaceutiske ydelser og ordningen for farmaceutiske ydelser til hjemsendelse. Deres anvendelse er stigende, og alendronat tegner sig for de fleste recepter.
Bisfosfonater: tilskud til recepter Data leveret af Drug Utilisation Sub-Committee of the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee |
||||
